Производные дигидропиридина(преимущественно вазодилататоры)

Нифедипин (международное название -- nifedipine)

Фирменные названия:Adalat, AdalatSL, Corinfar, Fenihidine

Фармакологические свойства. Нифедипин -- один из наиболее активных и широко применяемых антагонистов кальция. Фармакодинамические эффекты препарата многочис­ленны, но для лечения АГ имеет значение его способность снижать тонус периферических сосудов артериолярного ложа, уменьшать ОПСС. Практически не влияет на сократительную способность миокарда. В ответ на вызываемое нифедипином понижение ОПСС и АД возбуждаются барорецепторы, что сопровождается рефлектор­ным возбуждением симпатической нервной системы (повышением ЧСС и сократи­тельной способности миокарда и даже увеличением сердечного выброса). Таким образом, в целостном организме кардиодепрессивное действие нифедипина практически не проявляется. В связи с этим сердечная недостаточность и отек легких, как правило, на фоне приема нифедипина не усугубляются, и эти состояния не являются противопоказаниями к его назначению (с соответствующим учетом дозы).

Фармакокинетика. После приема внутрь препарат довольно быстро абсорбиру­ется из ЖКТ (90 % и более), создавая терапевтические концент­рации через 30 мин (при сублингвальном приеме -- через 10 мин). При применении различных пероральных форм нифедипина достижение максимальной концентрации препарата может ва­рьировать от 1 до 6 ч. Период полувыведения нифедипина 4-5 ч. (назначается 3 раза в день), но иногда может составлять порядка 1,5-2 ч. Для ускорения эффекта препарат можно разже­вать и рассосать под языком. Экскреция препарата осущест­вляется в основном почками.

Показания к применению. Эссенциальная и смптоматическая АГ, стабильная стенокардия напряжения, сте­нокардия Принцметала.

Амлодипин (международное название -- amlodipine). Фирменные названия:Amdepin, Norvasc, Amlo,Stamlo.  Фармакологические свойства. У больных с АГ разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч. как в положении лежа, так и в вертикальном (принимается 1 раз в сутки).

П р о т и в о п о к а з а н и я к дигидропиридиновым производным: Повышенная чувствительность, кардиогенный шок, выраженная сердечная недостаточность, тя­желый аортальный стеноз, период беременности (в случае необходимости во 2-3 триместрах разрешен нифедипин-ретард с интервалом 12 часов) и лактации.

П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы (характерные для вазодилататоров). Возможны гиперемия кожных покровов, ощущение тепла, головная боль, тошнота, отеки голеней и стоп, кожная сыть, рефлекторная тахикар­дия, артериальная гипотония, увеличение суточного диуреза. При длительном приеме нифедипина в больших дозах возможны парес­тезии, боли в мышцах, тремор, расстройства зрения, диспептические явления. В редких случаях у больных с сопутствующей ИБС, при угрозе инфаркта миокарда могут усиливаться приступы стенокардии (феномен "коронарного обкрадывания"), а также ухудшение состояния функции печени и почек. Описаны единичные случаи лейкопении, тромбоцитопении, развития гиперплазии десен, гинекомастии. Возможны головная боль, ус­талость сонливость, головокружение, тошнота, гипере­мия, диспепсия В начале лечения нифедипином лица операторского труда должны соблюдать осторожность. Необхо­димо воздерживаться от приема алкоголя.

Недигидропиридиновые производные

Верапамил (международное название -- verapamil)

Фармакологические свойства. Снижение АД связано в

Фирменные названия:Isoptin, IsoptinSR 120 mg, IsoptinSR 240 mg, финоптин.

Фармакологические свойства связаны в первую очередь со снижением тонуса гладких мышц периферических артерий, уменьшением ОПСС. Препарат также способен уменьшать ЧСС, сократительную способность миокар­да, что, однако, имеет большее значение для его антиангинального действия.

Фармакокинетика. Верапамил практически полностью всасывается в ЖКТ, но его биодоступность составляет 20-25 %, так как выражен эффект "первого прохождения" через печень. При повторных назначе­ниях препарата его биодоступность увеличивается почти в 2 раза. При однократном назначении препарата период полувыведения со­ставляет 3-7 ч, но при длительном лечении этот показатель может увеличиваться почти вдвое (до 12 ч). Выводится верапамил преимущественно с мочой. У больных с печеночной недостаточнос­тью биодоступность препарата повышается, а элиминация замед­ляется. Назначается 3 раза в сутки, а верапамил-ретард - 2 раза в сутки. Верапамил проникает через плацентарный барьер и вы­деляется с грудным молоком.

Дилтиазем (международное название -- diltiazem)

Фирменные названия:Aldizem

Фармакологические свойства.

По фармакологическому действию он ближе к верапамилу, чем к нифедипину. Для снижения АД имеет значение способность дилтиазема уменьшать тонус гладких мышц пери­ферических сосудов и ЧСС.Препарат не оказывает существен­ного влияния на артериальное давление и частоту сердечных сокращений при их нормальных исходных значениях. Препарат не оказывает существенного угнетающего влияния на сократи­мость миокарда, что позволяет назначать его больным со сниже­нием сократимости левого желудочка.

Фармакокинетика. Абсорбция из ЖКТ составляет около 80 %; препарат подвер­гается биотрансформации при "первом прохождении" через пе­чень. Биодоступность составляет около 40 %. Максимальная концентрация дилтиазема в плазме крови отмечается через 2-3 ч. после приема внутрь (после приема таблеток ретард -- через 3-4 ч). Связывание препарата с белками плазмы -- 80 %. Период полу­выведения для таблеток -- 3-5 ч (для таблеток ретард -- 5-7 ч). После приема внутрь отмечается двойной пик концентрации дилтиазема -- через 3 и 5 ч, что связано с гепатоэнтеральной циркуляцией. Препарат выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов.

Показания к применению недигидропиридиновых производных:Эссенциальная и симптоматическая АГ, стабильная и нестабильная стенокардия, стенокардия Принцметала, суправентрикулярная тахикардия.

П р о т и в о п о к а з а н и я. Выраженная брадикардия, синд­ром слабости синусового узла, кардиогенный шок, AV-блокада II-IIIстепени, синдром WPW, хроническая сердечная недоста­точность 11Б-111 степени, острая сердечная недостаточность.

Побочные эффекты. Тошнота, головокружение, го­ловная боль, покраснение лица, запоры. Редко отмечаются по­вышенная утомляемость, раздражительность, снижение физи­ческой и психической реакции. При применении больших доз препарата, особенно у предрасположенных пациентов, возможно развитие выраженной брадикардии, AV-блокады, артериальной гипотонии, появление симптомов сердечной недостаточности, возможно появление пастозности, отеков голеней и стоп, а также возникновение аритмий. Могут отмечать­ся головная боль, повышенная утомляемость, тошнота, крапив­ница, зуд.

Лекарственные средства, влияющие на функциональное состояние ренин-ангиотензиновой системы

В настоящее время в клинической практике используются две группы ЛС, изменяющих функциональное состояние РАС: ИАПФ и блокаторы АТII- рецепторов первого типа (АТ1). В стадии клини­ческих испытаний находятся представители ингибиторов синтеза и/или высвобождения ренина -- эналкирен, ремикирен и занкирен. Внедрение (в перспективе) этих ЛС в практику расширит возможности врача в плане контроля над участием РАС в фор­мировании и прогрессировании АГ.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

Фармакодинамика. В ответ на высвобождение ренина юкста-гломерулярными клетками при ишемии почек происходит от­щепление от субстрата ангиотензиногена биологически малоактив­ного декапептидаATI, который под влиянием АПФ (ангиотензин-конвертирующий фермент) трансформируется в один из наиболее мощных эндогенных вазоконстрикторов -- ангиотензин-II (ATII). Другая функция АПФ заключается в инактивации брадикинина.

Образующийся в кровяном русле ATIIоказывает влияние на органы и ткани путем взаимодействия со специфическими ре­цепторами. В настоящее время идентифицированы два основных типа рецепторов ATII-- АТ1 и АТ2. Основные эффек­ты ATII, приводящие к повышению АД и морфологическим изменениям внутренних органов, реализуются через AT-P1 типа.Антигипертензивное дей­ствие иАПФ реализуется не только за счет снижения образования АТII,но и за счет уменьшения деградации брадикинина и вазодилятации под его воздействием). Кстати, именно накоплени­ем брадикинина в легких объясняется один из самых частых побочных эффектов ИАПФ -- сухой кашель, который наблюда­ется у 25-44 % больных. Устранение эффектов АТ11, приводящих к повышению АД и, в конечном счете, к АГ может быть прервано на различных уровнях: снижение активности АПФ и блокада АТ-Р1 типа. Предотвращение синтеза АТII приводит к разобщению цепочки ренин -- ангиотензин -- альдостерон и снижению влияния этого механизма на поддержания высокого АД. Уменьшение образования и высвобожения альдостерона приводит к повышению натрийуреза; выведениеNa⁺из организма не сопровождается потерей К⁺, что может приводить к гиперК⁺-емии при длительном применении ингибиторов АПФ. Для потенцирования антигипертензивного дейстия иАПФ рационально их комбинирование с диуретиками, но не с  калийсберегающими, так как это увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Каптоприл (международное название -- Captopril)

Фирменныеназвания:Capoten, Kaptopril.

Рациональность совместного использования каптоприла и тиа- зидных диуретиков нашла свое воплощение в создании таких ком­бинированных препаратов, как Капозид (Capozide)(0,025 г капто­прила и 0,025 г гидрохлортиазида); Capozide50, Каптопрес-Дарница (0,05 г каптоприла и 0,025 г гидрохлортиазида); Капотиазид-КМП (0,05 г каптоприла и 0,0125 г гидрохлортиазида).

Фармакологические свойства. Вызывая снижение тонуса артериол и венозных сосудов, понижает ОПСС, что способствует снижению АД. Пре­парат уменьшает пред- и постнагрузку сердца, снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения.

Для фармакокинетики каптоприла характерна быстрая аб­сорбция из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 ч после приема; при приеме препарата с пищей всасывание снижается на 30-40 %. В связи с этим лучше назначать каптоприл за 1 ч до еды. Элиминация препарата осуществляется преимущественно (75 %) через почки, что может привести к его кумуляции в организме при нарушении их выде­лительной функции. В суточной моче обнаруживают 38 % неизмененного каптоприла и 62 % метаболитов. Период полувыведения капто­прила от 45 мин до 2 ч. Препарат проникает через плацентарный барьер, в низких концентрациях (менее 1 % концентрации в плазме крови) определяется в мате­ринском молоке. Плановый прием - 3 раза в сутки, для быстрого снижения АД - под язык.

При сниженной функции почек суточную дозу уменьшают в зависи­мости от значений клиренса креатинина. При сердечной недо­статочности также целесообразно начинать прием каптоприла с дозы 0,00625 г в 2-3 приема, затем постепенно увеличивать дозу. Уже через 2 недели от начала планового приема следует проконтролировать уровень креатинина в крови. В случаях выраженного нарушения функции почек применение препарата следует начинать с более низких доз (0,00625 г в 2 приема). Перед началом терапии, а затем ежемесячно следует контролировать уровень протеинурии. Если протеинурия превы­шает 1 г/сут. или прогрессивно нарастает, то продолжение лече­ния препаратом должно быть тщательно обосновано.