Клиническая фармакология - это важное ключевое звено в медицине, с древнейших времен, сегодня является обязательна для всех врачей, независимо от их специальности, и собрала в себе все те необходимые знания, о которых говорил Гиппократ, впервые подробно исследовавший и описавший важные лекарства для качественного лечения заболеваний. Еще с древних веков люди отчетливо понимали, что фармакология (от греч. – «слово о лекарстве») – это наука о показаниях и противопоказаниях, дозировке и методике, побочных эффектах и группах риска, целебных свойствах, составе и способах хранения лекарств. Именно фармакология индивидуально и детально изучает изменения в организме, как человека, так и животного в определенном состоянии при действием конкретных медицинских препаратов, поспособствовала зарождению и становлению аптекарского дела, с последующим контролем со стороны государства, ввиду огромного значения. В России аптекарское дело взял в свои руки Петр I, запретив продажу не прошедших государственный контроль и экспертизу лекарств вне аптеки. Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека. Развитие клинической фармакологии началось с 60-х годов, когда во многих странах резко повысились требования к испытанию новых фармакологических средств. Появилась необходимость разработки принципов и методов всестороннего изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях. Клиническая фармакология тесно связана с другими областями медицины и биологии. Так, раскрытие этиологии и патогенеза многих заболеваний позволяет не только создать необходимый лекарственный препарат, но и разработать рациональные методы его применения. Благодаря успехам аналитической химии и разработке высокочувствительной аппаратуры стало возможным определение в тканях и жидкостях организма ничтожно малых концентраций лекарственных веществ, исследование их биотрансформации и выведения из организма. Фармакология, является одной из самых важных и прогрессирующих сфер медицины, выделяют следующие наиболее важные виды фармакологии: 1) общая (фундаментальная) фармакология повсеместно исследует дозировку, уместность и химический состав препаратов; 2) частная фармакология проводит анализ процессов влияния препаратов на определенный орган организма человека или же животного; 3) экспериментальная фармакология выступает в роли испытателя химических соединений в отношении эффективности и допустимости их использования; 4) клиническая фармакология представляет собой своего рода инструкции с подробным описанием лекарств, помогающих вылечить организм, а так же его поддержку в тяжелых ситуациях. Огромный скачок в развитии клинической фармакологии произошел во второй половине 20-го века из-за резкого ухудшением экологической ситуации во всех уголках планеты, снижением качества и частоты употребления свежих продуктов и овощей, открытием новых видов опаснейших вирусов, острой потребности людей в точной и быстрой диагностике, эффективном лечении заболеваний и надёжной профилактике. Так как фармакология является бесценным хранилищем полноценной и достоверной информации о лекарствах и методах применения и подбора, из выше сказанного вытекают следующие определения: фармакодинамика (механизмы воздействия препаратов на организм и различные исследования) и фармакокинетика  (транспортировка, расщепления, распределения, устранения и усвоения лекарства в организме). Клиническая фармакология тщательно изучает: совмещение различных препаратов в одном курсе лечения инфекционных, сердечно-сосудистых, психоневрологических и других заболеваний, проявления препаратов в детском и пожилом возрасте, во время беременности и др. Кроме этого, клиническая фармакология отводит времени, инъекциям местной и общей анестезии, определению их, а также в сфере применения различных витаминов, минералов, биологически активных добавок (БАД). Огромная важность клинической фармакологии заключается еще в том что она рассматривает правила внесения исследованных и испытанных медицинских препаратов в реестр государственной фармакопеи всех лекарств. В разных странах положение клинической фармакологии как науки неодинаково. В некоторых из них она выделена в отдельную дисциплину, а в системе здравоохранения работают специально подготовленные клинические фармакологи. В других — клиническая фармакология как наука не существует. Однако в настоящее время стало очевидно, что каждый врач независимо от специализации должен хорошо знать основы клинической фармакологии. Основными разделами клинической фармакологии являются фармакодинамика и фармакокинетика. Клиническая фармакодинамика (типовые механизмы действия лекарств, методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии) — раздел, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств на организм, т.е. описывающий разнообразные биологические эффекты, возникающие под влиянием на организм лекарственного средства, а также касающийся механизмов и локализации их действия: - на специфические рецепторы (симпатомиметики и симпатолитики, АРА) - на активность ферментов (ингибиторы АПФ, статины) - физико-химическое действие на мембраны клеток (антагонисты кальция) - прямое химическое взаимодействие (антиоксиданты, препараты магния, калия). Клиническая фармакокинетика (основные кинетические процессы, понятия биодоступности, распределения, констант абсорбции и элиминации, терапевтического окна и пр. Взаимодействие лекарств и пищи) Если фармакодинамические механизмы могут изучаться в эксперименте на животных или in vitro на изолированных культурах клеток и тканей, то клиническая фармакокинетика — второй важнейший раздел клинической фармакологии, оперирует данными, полученными только с участием человека. Этот раздел изучает с количественной и качественной стороны совокупность всех процессов прохождения и превращения лекарственного средства в здоровом и больном организме и выявляет закономерности между концентрацией лекарственного средства и наблюдаемыми эффектами.

К основным фармакокинетическим процессам относятся: - Высвобождение лекарства из лекарственной формы - Всасывание (абсорбция) - Распределение - Метаболизм - Выведение (экскреция) Понимание этих процессов позволяет выбрать оптимальный путь введения лекарства, правильно дозировать препарат, прогнозировать скорость наступления и выраженность фармакодинамического эффекта, его продолжительность, оценивать вероятность нежелательных явлений, особенно токсических, рационально составлять лекарственные комбинации. Умение использовать на практике фармакокинетические процессы приобретает особое значение при анализе неудачи фармакотерапии, а также при лечении пациентов с выраженными функциональными нарушениями сердца, печени, почек и пр. Эти процессы описываются рядом количественных параметров, наиболее значимыми из которых являются: Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) «концентрация-время» — интегральный параметр пропорциональный общему количеству ЛС в организме. По этому показателю можно судить как о максимальной концентрации препарата в крови, так и о скорости его поступления и выведения из организма. Биодоступность (f) показывает какая часть ЛС (%) при внесосудистом введении достигает системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит. Абсолютная биодоступность определяется как отношение AUC препарата, введенного исследуемым методом (перорально, внутримышечно), к AUC при внутривенном его введении. Об относительной биодоступности говорят при сравнении двух различных лекарственных форм одного препарата. Общая биодоступность отражает часть дозы препарата, которая при приёме внутрь достигла системного кровотока как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания («эффект первичного прохождения», пресистемный метаболизм) Константа абсорбции (Rab) — характеризует скорость поступления ЛС в системный кровоток при внесосудистом введении. Максимальная концентрация (Сmax) — характеризует эффективность и безопасность лекарственного средства, её значение не должно выходить за границы терапевтического диапазона. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) — при линейной зависимости «концентрация-эффект» позволяет оценить время наступления максимального эффекта препарата. Следует однако отметить, что для некоторых лекарственных средств пик фармакологического действия может отставать по времени от регистрируемой его максимальной концентрации. Объём распределения (Vd) — условный показатель, отражающий степень захвата препарата тканями из плазмы или сыворотки крови. Условно, это объём, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата, чтобы получить концентрацию, равную его концентрации в плазме. Клиренс (CL) — характеризует скорость «очищения» организма от лекарственного вещества. Эта часть кажущегося объёма распределения, которая освобождается от препарата в единицу времени. Выделяют общий, почечный и внепочечный клиренс, в зависимости от путей элиминации препарата. Константа скорости элиминации (Kel) — характеризует скорость процессов, приводящих к выведению препарата из организма. Период полувыведения (Т1/2) — пропорционален константе элиминации (Т1/2 = 0,603 Kel) и показывает за какое время концентрация препарата в организме уменьшается вдвое. Фармакокинетические процессы тесно связаны с наблюдаемыми фармакодинамическими эффектами лекарств. Прежде всего, это касается нарастания выраженности фармакологического действия препарата с увеличением его дозы. Для большинства лекарственных средств установлена достаточно высокая линейная корреляционная связь между уровнем лекарства в крови и клиническим проявлением эффекта. Вместе с тем этот эффект не может возрастать бесконечно при постоянном повышении концентрации и ограничен некоторым физиологическим пределом. На практике следует пользоваться справочным материалом, который обычно содержит основные сведения по скорости нарастания, выраженности и длительности эффекта в зависимости от режима дозирования препарата. Эти параметры устанавливаются в ходе клинических испытаний лекарственных средств у большого количества пациентов. Очевидно, что скорость развития и выраженность эффекта будут максимальными при внутрисосудистом введении лекарственного средства, альтернативой которому может иногда служить сублингвальный прием. Однако часть препаратов требует обязательного первичного прохождения через печень, где превращается в свою активную форму (большинство ингибиторов АПФ) и в этом случае их сублингвальный прием не имеет преимуществ (исключение — каптоприл и лизиноприл, не требующие превращения в печени). Внутримышечные инъекции могут оказаться малоэффективными у пациентов с выраженным отечным синдромом, а подкожные у лиц старших возрастных групп и сниженным тургором тканей. В длительной терапии кардиоваскулярных больных наиболее часто используется пероральный прием препаратов, для большинства из которых равновесная концентрация в крови и стабилизация фармакологического действия наступают через промежуток времени равный 3–5 периодам полувыведения при условии применения препарата в одинаковой дозе. Следует также учитывать простейшие химические параметры применяемых лекарств. Их растворимость в воде или липидах отражается на локализации и активности всасывания в желудочно-кишечном тракте, связи с альбуминами плазмы и преодолении гемато-гистологических барьеров, проникновении и накоплении в тканях и активной почечной фильтрации. Основная или кислотная реакция лекарства определяет его преимущественное всасывание в щелочной или кислой среде соответственно. Лекарственная форма может обуславливать постепенное высвобождение препарата и, таким образом, изменять классические параметры фармакодинамики и фармакокинетики. Отдельно следует учитывать взаимодействие лекарственных средств и компонентов пищи. Для большинства препаратов предпочтительнее их прием натощак с запиванием достаточным количеством воды. Это гарантирует минимум взаимодействия лекарства с пищевыми ингредиентами. В то же время часть препаратов следует принимать во время или сразу после еды, что специально оговаривается в аннотациях на эти лекарственные средства (кислоты, пищеварительные ферменты, Н2-блокаторы, витамины, некоторые антибиотики, средства, раздражающие слизистую желудка, и пр.). Наконец, при определении режима дозирования следует учесть ряд хронобиологических аспектов, в частности, циркадные ритмы некоторых физиологических процессов. В соответствии с последними, статины предпочтительней принимать в вечерние часы, диуретики — в ранние утренние, пролонгированные нитраты — за 40-60 минут до предполагаемой нагрузки; целе-сообразно соотнести пик антигипертензивного действия препарата с выявленными часами наиболее значимого подъема АД по данным СМАД и т.д. С практической точки зрения вполне правомерен термин «терапевтическая мишень», объединяющий как вышеуказанные, так и некоторые другие более редкие точки приложения лекарственного воздействия. Кроме того, клинические фармакологи изучают побочные реакции, особенности действия лекарственных веществ в различных условиях (пожилой возраст, беременность и т. п.), взаимодействие препаратов при их совместном применении, влияние пищи на фармакокинетику лекарственных средств и др. Относительно новый раздел клинической фармакологии — фармакогенетика, предметом которой является определение генетических основ реакций организма на лекарственные вещества.

Основные задачи клинической фармакологии: клинические испытания новых фармакологических средств; клинические исследования и переоценка старых препаратов; разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств; организация информационных служб и консультативная помощь различным специалистам; обучение студентов и врачей.

• Фармаконадзор – система наблюдения, анализа и оценки информации о безопасности зарегистрированных лекарственных средств.

Непрерывная оценка соотношения польза-риск на протяжении всего периода нахождения в обращении лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники;

• Повышение информированности медицинских и фармацевтических работников о безопасности лекарственных средств, рациональном применении лекарственных средств и повышение их активности в мониторинге побочных действий лекарственных средств.

Мониторинг побочных действий - комплекс мероприятий, направленных на обнаружение, оценку, анализ и принятие решений по побочным действиям лекарственных средств.

Мониторинг побочных действий лекарственных средств в РК внедрен с 2005 года в соответствии с Законом «О лекарственных средствах» и приказа МЗСР РК №52 от 14.02.2005 года. В настоящее время в нашей республике повсеместно внедрен спонтанный метод сбора информации о побочном действии лекарственного препарата – «желтые карты».

Конечной целью фармаконадзора и мониторинга побочных действий лекарственных средств является защита безопасности пациента путем непрерывного изучения баланса польза/риска лекарственной терапии, своевременного выявления и установления повышения частоты тяжелых и неожидаемых нежелательных реакций на лекарство.

Система фармаконадзора должна также обеспечить изучение и оценку данных об отсутствии терапевтического эффекта, неправильном, то есть с нарушением условий, утверждённых при регистрации, применении лекарственных средств и случаях злоупотребления ими, взаимодействиях с другими лекарственными препаратами  или другими взаимодействиями, если такие данные могут повлиять на оценку соотношения польза/риск. 

В Казахстане деятельность по фармаконадзору и мониторингу побочных действий ЛС  проводится Комитетом контроля фармацевтической и медицинской деятельности (далее – Комитет) и Национальным центром.

Комитет контроля медицинской и фармацевтической деятельности МЗСР РК на основании рекомендаций Национального центра, принимает  следующие регуляторные меры:

• ограничение в применении лекарственного препарата;

• приостановление маркетинга;

• внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению;

• отзыв с рынка, запрещение производства, дистрибуции и применения препарата в нашей республике.

Национальный центр проводит сбор, анализ сообщений о подозреваемых побочных действиях лекарственных средств, изучает причинно-следственную связь между развитием нежелательной реакции и приемом препарата.

Историю развития системы фармаконадзора и мониторинга побочных действий лекарственных средств в республике можно разделить на два этапа:

1. Период с 2005 года до 2008 года рассматривается как период становления и развития системы мониторинга ПДЛС в нашей стране. За этот промежуток времени создана нормативная база по государственной системе фармаконадзора, проведены семинары-тренинги среди медицинских и фармацевтических работников с целью внедрения спонтанного метода сбора информации о ПД ЛС, в 2008 году Казахстан принят полноправным членом Международной программы ВОЗ по мониторингу ПД ЛС (WHO Programme Members).

2. Начиная с начала 2009 года начался новый этап развития фармаконадзора, который направлен на совершенствование и гармонизацию требований нормативно-правовых документов в контроле безопасности лекарственных средств. Ранее согласно Приказу МЗСР РК от 14 февраля 2005 г. №52 «Об утверждении Инструкций по проведению мониторинга побочных действий лекарственных средств» сообщать о побочных действиях лекарственных средств могли только медицинские или фармацевтические работники.  С ноября 2009 года в соответствии с приказом МЗСР РК № 647 «Об утверждении Правил проведения мониторинга побочных действий лекарственных средств …» (далее - Правила),  мониторинг  ПД ЛС проводится:

• в медицинских и фармацевтических учреждениях;

• во время проведения клинических исследований;

• владельцами регистрационных удостоверений.

3. В 2015 году, 29 мая был утвержден приказ № 421 «Правила проведения фармаконадзора лекарственных средств и мониторинга побочных действий лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники»

4. В 2015 году,  27 мая  был утвержден приказ № 392 «Надлежащие фармацевтические практики»

В РГП на ПХВ «Национальном центре экспертизе лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан  в структуре подразделения произошли изменения: Руководителем Центра по фармаконадзору и мониторингу побочных действий лекарственных средств и медицинских изделий назначена Байдуллаева Шынар Амановна, доктор биологических наук.

Побочная реакция (побочное действие) – непреднамеренная побочная реакция организма, связанная с применением лекарственного препарата и предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного препарата;

Классификация пр лс (по m.D.Rawling, j.W.Thompson, 1991)

ПР, зависимые от дозы (тип А) Обусловлены фармакологическими свойствами, токсичностью самого ЛС или его метаболитов, предсказуемы на основании знаний их фармакологических свойств; возникают часто, для них характерна невысокая летальность. На долю реакций этого типа приходится около 75% от всех ПР.

ПР, независимые от дозы (тип В) Чаще всего являются реакциями иммунноаллергической природы (например, анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона) или генетически детерминированы. Возникают редко, не связаны с дозой ЛС, часто серьезные, их трудно предвидеть, для них характерна высокая летальность; составляют около 25% от числа всех зарегистрированных ПР. Возникают при всех путях введения ЛС, при наличии повышенной чувствительности организма этот тип ПР возникает даже при использовании даже очень малых доз ЛС.

Пр типа с

Возникают, как правило, после длительной терапии (как следствие продолжительного лечения и высоких доз ЛС, а также как следствие одного из этих факторов); часто расцениваются как серьезные и по своей природе зачастую необратимы к моменту их выявления; трудны для изучения и выявления, т.к. не всегда четко определяется временной интервал между началом лечения и их развитием (синдром отмены, лекарственная зависимость, кумулятивные эффекты и эффекты подавления выработки гормонов, толерантность); возникают в результате ослабления или прекращения действия адаптивных изменений организма, появляющихся в условиях длительного воздействия ЛС.

ПР типа D (отсроченные ПР)

Появляются в виде:

• мутагенности;

• канцерогенности (диэтилстильбестрол);

• тератогенности (эфавиренз (EFV), рибавирин, ганцикловир, талидомид).

Клиническая фармакогенетика - это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий место и роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственные средства (ЛС): эффективность, не эффективность, развитие неблагоприятных лекарственных реакций (НЛР). Закономерности, выявляемые фармакогенетикой, позволяют врачу индивидуально подходить к выбору как самих ЛС, так и их доз у каждого конкретного пациента, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию. Предметом изучения клинической фармакогенетики выступают особенности генетического аппарата, которые ассоциированы с изменениями фармакологического ответа (генетически детерминированный фармакологический ответ) у пациента. Клиническая фармакогенетика является смежной дисциплиной на стыке клинической фармакологии и клинической генетики. Хотя роль наследственности в формировании индивидуального ответа на ЛС известна давно, понимание механизмов, связывающих генетические особенности пациента с изменением эффективности и безопасности фармакотерапии, произошло лишь с развитием соответствующих методов молекулярной биологии и реализацией международной программы «Геном человека». Эти генетические факторы (а по сути, генетические особенности пациента), как правило, представляют собой полиморфные участки генов, продукты которых, так или иначе, участвуют в осуществлении различных фармакокинетических и фармакодинамических процессов. Во-первых, это гены, кодирующие ферменты биотрансформации и транспортеры, которые осуществляют всасывание, распределение и выведение ЛС из организма. В настоящее время активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, в частности изоферментов цитохрома Р- 450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и т.д.), ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, глутатион-S-трансферазы) и транспортеров ЛС (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов и катионов). 9 Во-вторых, входят гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС или функционально связанные с данными структурами белки (рецепторы, ферменты, ионные каналы). Также сюда включены гены, продукты которых участвуют в различных патологических процессах (факторы свертывания крови, аполипопротеины, гены системы HLA и т.д.), «против» которых направлена соответствующая фармакотерапия. Выше описанные генетические особенности пациентов, ассоциированные с изменениями фармакологического ответа, определяются при проведении фармакогенетического тестирования. Фармакогенетический тест - это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР (т.е. генетического материала) используются чаще всего кровь больного или соскоб буккального эпителия. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач, клинический фармаколог или медицинский генетик, интерпретирует результаты фармакогенетического теста — формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и персонализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а иногда определять и тактику ведения пациентов. Для фармакогенетического тестирования перспективно использование технологий тестирования, основанных на «микрочипах» (microarraytechnology, ДНК-чипы). С этих позиций фармакогенетическое тестирование можно рассматривать как один из прикладных инструментов персонализированной медицины.

Пациент Тен Анатолий Олегович, 15.03.1961 г.р., поступил 13.03.2017г. в отделение сосудистой нейрохирургий ГКБ №7 с диагнозом: ОНМК по ишемическому типу в бассейне левой СМА от 12.03.2017г. Критический стеноз левой ВСА. Правосторонний гемипарез. Дизартрия.

Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения и социального развития

Республики Казахстан от «27» декабря 2016 года Протокол №18

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ

Инсульт – острое нарушение мозгового кровообращения, характеризующееся внезапным (в течение нескольких минут, часов) появлением очаговой (двигательных, речевых, чувствительных, координаторных, зрительных и других нарушений) и/или общемозговой (изменения сознания, головная боль, рвота) неврологической симптоматики, которая сохраняется более 24 часов или приводит к смерти больного в более короткий промежуток времени вследствие цереброваскулярной патологии.

Ишемический инсульт – это клинический синдром, представленный очаговыми и/или общемозговыми нарушениями, развивающийся внезапно вследствие прекращения кровоснабжения определенного его отдела в результате окклюзии артерий головы/шеи с гибелью ткани головного мозга [1-5].