44. Клиническая фармакология нитратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Нитрозовазодилятаторы - это лекарственные средства, из которых в неповрежденном эндотелии сосудов образуется ОКСИД АЗОТА (NO, эндотелиальный релаксирующий фактор).

I. Органические нитраты (синтез no при участии sh-групп)

1. Нитроглицерин

Короткодействующие формы (через 2-3 минуты, длится 10-60 минут)

• таблетки для сублингвального приема (500 мкг)

• капсулы (1 мг)

• раствор (0,1-1%)

Пролонгированные формы (через 10-15 минут, длится 1-6 часов)

• Пероральные пролонгированные формы: Нитрогранулонг, Нитронг, Сустак (2,6 - 6,4 мг)

• Буккальные пролонгированные формы (!): Тринитролонг (1-2 мг)

• Пластыри и диски: Депонит, Нитродерм ТТS

• Накожные пролонгированные формы (6-24 часа): Нитро-мазь, Мазь нитробид, Мазь нитронг

2. Изосорбид динитрат (1-6 часов, эталонный препарат для приема внутрь). Аэросонит, ТД-спрей Изо Мак, Изодинит.

Пролонгированные формы (6-24 часа): Нитросорбид (20 мг), Изо Мак, Изокард, Изокет, Кардикет, Динитросорбилонг (букк.)

3. Изосорбида-5-мононитрат (акт. метаболит И-Д)

Пролонгированные формы (6-24 часа): Монизол, Моносан, Моночинкве, Оликард, Эфокс

4. Пентаэритритила тетранитрат

Пролонгированные формы (4-6 часов): Пенталонг, Эринит

II. Нитратоподобные средства

• Нитропруссид натрия

• (для внутривенного медленного введения)

• Амилнитрит (только в военной медицине)

• Молсидомин (синтез окиси азота без участия SH-групп)

• Диласидом, Корватон, Сиднофарм

• Никорандил (также - активатор калиевых каналов)

• Нитрозотиолы (в стадии изучения)

Фармакодинамика:

Влияние на коронарное кровообращение:

• нитраты оказывают мощное коронаровазодилатирующее действие на крупные ветви, по-видимому, только при нарушенной функции эндотелия (атеросклероз), поэтому их эффект стали называть "заместительным", т.е. подобным эффекту эндогенного "фактора релаксации эндотелиального происхождения", структурно напоминающий окись азота (NO);

• антиагрегационная активность, вероятно связанная также с ФРЭП;

• способствуют улучшению коллатерального кровотока за счет расширения и увеличения количества действующих коллатералей;

• перераспределяют коронарный кровоток в сторону субэндокардиальных отделов;

Влияние на гемодинамику. Венозная дилатация приводит к: снижению венозного возврата крови, падению давления наполнения левого желудочка, уменьшению размеров сердца; снижению напряжения стенки миокарда, укорачивается период изгнания, уменьшению ударного объема.

Влияние на потребность миокарда в кислороде: уменьшение конечно-диастолического и систолического давлений (пред- и постнагрузки) - приводит к снижению потребления кислорода миокардом.

Другие свойства: проявляют антиоксидантное действие; снижают вероятность развития аритмий по типу re-entry; оказывают фибринолитическое действие; предотвращают коронароспастические реакции.

Противопоказания к применению нитратов:

Абсолютные: аллергическая реакция на нитраты; повышенная чувствительность к нитратам; гипотензия и некорректированная гиповолемия (САД ниже 100 мм рт.ст); шок; левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением левого желудочка (КДД ЛЖ); острый инфаркт миокарда с низким КДД ЛЖ; перикардиальная констрикция и тампонада сердца; неадекватная церебральная перфузия;

Относительные: склонность больного к ортостатическим нарушениям; повышенное внутричерепное давление;

ассиметрическая гипертрофическая кардиомиопатия; тяжелый аортальный или митральный стеноз; выраженная закрытоугольная глаукома.

Побочные явления:

• Головная боль (нитратная боль) - связана с расширением мозговых сосудов, чаще проходит при продолжении приема нитратов. Рекомендуется комбинация нитратов с ментолом (капли Вотчала), предварительное применение 40 мг анаприлина или 10 мг коринфара под язык за час до приема нитрата.

• Шум в ушах.

• Тошнота, рвота.

• Гипотония (более чем на 10-15 мм рт.ст от исходного). При выраженной гипотонии может ухудшаться коронарный кровоток, возможно появление симптомов церебральной недостаточности.

• Ортостатический коллапс. Оптимально применение нитратов в положении сидя, но не лежа. Предшествующий прием алкоголя, диуретиков, жара - повышаю риск данного осложнения.

• Тахикардия (более, чем на 10-12 уд/мин от исходного).

• Брадикардия - устраняется введением атропина.

• Метгемоглобинемия - развивается крайне редко при длительном применении больших доз нитратов.

• Обострение глаукомы из-за расширения сосудов глаз в настоящее время подвергается сомнению.

• Местное жжение под языком (табл. нитроглицерина).

• Контактный дерматит - развивается крайне редко.

• Изменение скорости реакции - под действием нитратов может достигать такой выраженности, что влияет на вождение автомобиля.

Взаимодействия:

• Барбитураты, повышая активность микросомальных ферментов, ускоряют метаболизм нитратов;

• Гипотензивные средства, вазодилататоры, антагонисты кальция, трициклические антидепрессанты, новокаинамид, хинидина сульфат и этиловый спирт - могут усилить гипотензивное действие нитроглицерина;

• Рационально сочетание пролонгированных препаратов нитроглицерина с -адреноблокаторами для потенциирования их антиангинального действия и уменьшения побочных эффектов;

• Благоприятно сочетание нитратов с ацетилсалициловой кислотой (1 г), за счет повышения уровня нитроглицерина в плазме, и антиагрегантного действия;

• Нитроглицерин ослабляет действие внутривенно введенного гепарина;

• Донаторы SH-групп (унитиол, метионин, каптоприл) восстанавливают сниженную чувствительность к нитратам при развитии толерантности к последним в результате длительного применения больших доз нитратов.

45. Хроническая сердечная недостаточность. Классификация. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

ХСН – заболевание с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость и снижение физической активности, отёки и др.), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме

Первопричиной является ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем

Самые частые причниы ХСН:

• ИБС

• ИМ

• Дилатационная кардиомиопатия

• Ревматические пороки сердца

• АГ и гипертоничесое сердце

• СД 2-типа (инсулиннезависимый)

Потенциально обратимые факторы развития:

• Транзиторная ишемия миокарда

• Тахибрадиаритмии

• Тромбоэмболии лёгочной артерии

• Увеличение митральной регургитации

• Дисфункция почек

• Патология щитовилдной железы

• Побочные эффекты лекарственных средств

• Чрезмерное употребление поваренной соли и воды

• Респираторная инфекция (каждая четвёртая декомпенсация на фоне простудных заболеваний)

• Злоупотребление алкоголем

Классификация хронической сердечной недостаточности:

Стадия	Период	Клинико-морфологическая характеристика
I стадия (начальная)	В покое изменения гемодинамики отсутствуют и выявляются только при физической нагрузке
	Период А (стадия Iа)	Доклиническая хроническая СН. Жалоб больные практически не предъявляют. При физической нагрузке отмечается небольшое бессимптомное снижение ФВ и увеличение КДО ЛЖ
	Период Б (стадия I6)	Скрытая хроническая СН. Проявляется только при физической нагрузке - одышкой, тахикардией, быстрой утомляемостью. В покое эти клинические признаки исчезают, а гемодинамика нормализуется
П стадия	Нарушения гемодинамики в виде застоя крови в малом и или большом кругах кровообращения сохраняются в покое
	Период А (стадия IIа)	Признаки хронической СН в покое выражены умеренно. Гемодинамика нарушена лишь в одном из отделов сердечно-сосудистой системы (в малом или большом кругекровообращения)
	Период Б (стадия IIб)	Окончание длительной стадии прогрессирования хронической СН. Выраженные гемодинамические нарушения, в которые вовлечена вся сердечно­сосудистая система (и малый, и большой круги кровообращения)
Ш стадия	Выраженные нарушения гемодинамики и признаки венозного застоя в обоих кругах кровообращения, а также значительные нарушения перфузии и метаболизма органов и тканей
	Период А (стадия III а)	Выраженные признаки тяжелой бивентрикулярной СН с застоем по обоим кругам кровообращения (с периферическими отеками вплоть до анасарки, гидротораксом, асцитом). При активной комплексной терапии СН удается устранить выраженность застоя, стабилизировать гемодинамику и частично восстановить функции жизненно важных органов
	Период Б (стадия III б)	Конечная дистрофическая стадия с тяжелыми распространенными нарушениями гемодинамики, стойкими изменениями метаболизма и необратимыми изменениями в структуре и функции органов и тканей

Функциональные классы ХСН:

I ФК. Ограничения физической активности отсутствуют: привычная физическая активность не сопровождается быстрой утомляемостью, появлением одышки или сердцебиения. Повышенную нагрузку больной переносит, но она может сопровождаться одышкой и/или замедленным восстановлением сил.

II ФК. Незначительное ограничение физической активности: в покос симптомы отсутствуют, привычная физическая активность сопровождается утомляемостью, одышкой или сердцебиением.

III ФК. Заметное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, физическая активность меньшей интенсивности по сравнению с привычными нагрузками сопровождается появлением симптомов.

IV ФК. Невозможность выполнить какую-либо физическую нагрузку без появления дискомфорта; симптомы СН присутствуют в покое и усиливаются при минимальной физической активности.

Основные клинические симптомы: отеки, одышка, хронический сухой кашель, слабость, сердцебиение.

Принципы лечения:

• Цели при лечении ХСН:предотвращение или устранение симптомов ХСН, замедление прогрессирования болезни (защита сердца и других органов-мишеней – мозг, почки, сосуды), улучшение качества жизни, уменьшение госпитализаций, улучшение прогноза.

• Профилактика ХСН:нивелирование основных факторов риска - АГ, ожирение, инсулинорезистентность, дисдипидемии – метаболический синдром.

• Артериальная гипертония. Нормализация АД снижает на 50% развитие ХСН (уровень доказанности – А)

Эффективно предотвращают: иАПФ, АРА (антагонисты рецепторов к ангиотензину II), β-АБ,диуретики.

Менее эффективны: БКК (блокаторы кальциевых каналов), α-АБ.

• Ишемическая болезнь сердца. иАПФ – периндоприл и рамиприл (уровень А). После острого ИМ – профилактика ремоделирования сердца: β-адреноблокаторы и их нейрогормональные модуляторы - иАПФ, АРА и антагонисты альдостерона.Статины – (симвастатин,правастатин) –уровень А.

• Сахарный диабет. Препараты улучшающие чувствительность к инсулину – метформин (уровень А), иАПФ (уровень А), АРА (уровень А).

• Клапанные пороки сердца. Хирургическое лечение (Уровень А)

• Предоперационный этап лечения: группа артериолярные вазодилататоры- α-АБ –гидралазин (уровень В), БКК – нифедипин (уровень В)

• Немедикаментозное лечение ХСН:ограничение поваренной соли – тем большее, чем выраженнее ХСН - до 3 г (I ФК); плюс не досаливать пищу (IIФК), плюс продукты с ум. содержанием и приготовление без соли; объём жидкости до 2 л; пища легко усваиваемая, калорийная достаточное содержание витаминов и белка; режим физической активности.

• Фармакотерапия. Подразумевает 2 основных принципа: инотропную стимуляцию сердца и разгрузку сердечной деятельности. Из положительных инотропных средств для длительного лечения ХСН применяют сердечные гликозиды. Разгрузка сердца может быть разделена на 4 вида - объемная (применяются диуретики), гемодинамическая (вазодилататоры и/или дигидроперидины длительного действия), нейрогуморальная (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов к А II (АРА II), антагонисты АЛД) и миокардиальная - (блокаторы бета-адренорецепторов).

Препараты для лечения ХСН:

• Основные средства, эффект которых доказан, не вызывает сомнений и которые рекомендованы во всем мире.

• Дополнительные средства, эффективность и безопасность которых показана в крупных исследованиях, но требует уточнения.

• Вспомогательные средства, эффект которых и влияние на прогноз больных с ХСН не известны (не доказаны), но их применение диктуется определенными клиническими ситуациями.

Основные средства:

• Ингибиторы АПФ, которые показаны всем больным с ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации.

• β-АБ - нейрогормональные модуляторы, применяемые «сверху» (дополнительно) к иАПФ.

• Антагонисты рецепторов к альдостерону, применяемые вместе с иАПФ и β-АБ у больных с выраженной ХСН

• Диуретики - показаны всем больным при клинических симптомах ХСН, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организме.

• Сердечные гликозиды - в малых дозахи с осторожностью при синусовом ритме, хотя при мерцательной аритмии они остаются средством выбора.

• Антагонисты рецепторов к АII (АРА) могут применяться не только в случа­ях непереносимости иАПФ (рекомен­дации ВНОК/ОССН 2003 года). Но и наряду с иАПФ в качестве средс­тва первой линии для блокады РААС у больных с клинически выраженной декомпенсацией.

Дополнительные средства:

• статины – рекомендованы у всех больных с ишемической этиологией ХСН; кроме того обладают способностью предотвращать развитие ХСН у больных с разными формами ИБС.

• непрямые антикоагулянты, показаны у всех больных с ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии.

Вспомогательные средства (назначаются чаще при декомпенсации):

• периферические вазодилататоры (ПВД) – нитраты, применяемые только при сопутствующей стенокардии.

• блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) – длительнодействующие дигидропиридины при упорной стенокардии и стойкой АГ.

• антиаритмические средства (кроме β-АБ, входящих в число основных препаратов, в основном III класса) при опасных для жизни желудочковых аритмиях.

• аспирин (и другие антиагреганты) для вторичной профилактики после перенесённого ИМ.

• негликозидные инотропные стимуляторы – при обострении ХСН, протекающей с низким.