24. Взаимодействие лекарственных средств, терапевтически целесообразное (суммация, потенцирование, аддитивное действие), терапевтически нецелесообразное.

При совместном применении нескольких лекарственных средств может наблюдаться их взаимодействие, т.е. наличие эффектов, отличных от тех, которые наблюдаются при назначении этих препаратов в качестве монотерапии. Взаимодействие ЛС возможно не только с другими ЛС, но и с пищей, растительными препаратами.Лекарственное взаимодействие может быть:

терапевтически нецелесообразным:•Ослабляющим или нивелирующим основной эффект•Увеличивающим вероятность побочных реакцийтерапевтически целесообразным:•предупреждающим или нивелирующим развитие побочных эффектов•усиливающим терапевтический эффект (синергизм):

1.суммация – наличие аддитивных эффектов при совместном применении ЛВ (в этом случае эффект от совместного применения А и В = сумме А+В)2.потенцирование – случай, когда эффект от совместного применения превосходит сумму эффектов каждого из них А и В > А+В3.аддитивное действие – случай, когда эффект от их совместного применения превосходит их действие в качестве монотерапии, но меньше суммы их эффектов А и В < А+В

25. Виды лекарственных взаимодействий. Фармацевтическое лекарственное взаимодействие.

1.фармацевтическое Связанное с физико-химическими взаимодействиями ЛВ вне организма, 2.Фармакокинетическое, связанное с изменением фармакокинетических характеристик ЛВ 3.Фармакодинамическое, связанное с изменением эффектов препаратовФармацевтическое лекарственное взаимодействие

Может наблюдаться еще до их введения в организм, или непосредственно в месте их введения. Оно обычно является результатом физико-химических реакций. При этом могут образовываться нерастворимые соединения, изменяться цвет, запах и фармацевтические свойства ЛВ.Кислые растворы не могут использоваться в качестве основы для ЛВ, являющихся слабыми кислотами (ампициллин, аспирин, варфарин, фуросемид, бензилпенициллины, гепарин, аминофиллин). В щелочной среде частично распадаются сердечные гликозиды. Несовместимость ЛС в инфузионных растворах:1.аминогликозиды + пенициллины;2.гепарин + антибиотики, симпатомиметики, глюкокортикоиды;3.аскорбиновая кислота + многие ЛС 4.новокаин + ампициллин, цефалоспорины III;5.глюкоза + аминофиллин (эуфиллин)

Предупреждения:•Не добавлять ЛС к крови, растворам аминокислот, жировым эмульсиям•Наиболее надежны растворы, содержащие одно ЛС•Взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора•Наиболее индифферентные растворители для ЛС: вода для инъекций, изотонический раствор NaCl

26. Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие на этапе всасывания, распределения, метаболизма, элиминации.

Фармакокинетическое взаимодействие может происходитьИзменение всасывания,Изменение связывания с белками,Изменение метаболизма, Изменение скорости выведения,Изменение моторики ЖКТ. В первую очередь влияет на полноту всасыванияплохорастворимых препаратов (дигоксин, тетрациклин). Снижение их биодоступности отмечается при совместном применении с холиноблокаторами, антихолинэстеразными и слабительными, т.е. средствами усиливающими моторику. Спазмолитики, опиаты угнетающие моторику кишечника, повышают биодоступность плохо растворимых средств. Влияние на кишечную флору. Ее изменение может повлиять на обмен витаминов и косвенно – на эффекты других препаратов (антибактериальные препараты способны подавлять микрофлору кишечника и выработку ею витамина К, что приводит к потенцированию эффектов непрямых антикоагулянтов).Прямое связывание происходит при одноврем .применении адсорбентов (активированный уголь, холестирамина) с глюкокортикоидами, статинами, фуросемидом варфарином происходит уменьшение их всасыванияА также способны вытеснять из связи с белками плазмы другие препараты:Антикоагулянты ,Пенициллины, Пероральные противодиабетические средства ,Дигитоксин,МетотрексатВзаимодействие на этапе метаболизма и элиминацииЛВ подвергаются метаболизму под действием ферментов цитохрома Р450. В тоже время ЛВ могут выступать в качестве индукторов или ингибиторов ферментов цитохрома Р450, тем самым уменьшая или увеличиваю период полувывеления: При индукции ферментов время полувыведения увеличивается, следовательно, необходимо повышение дозировки препарата или уменьшение времени между его приемами для поддержания терапевтического диапазона. К индукторам цитохрома Р450 относятся:Фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, гризеофульвин, ментол, кофе.При ингибировании ферментов время полувыведения возрастает, дозу необходимо уменьшить или увеличить интервалы между его приемами. К ингибиторам цитохрома Р450 относятся: эритромицин, кларитромицин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, кетоконазол, флуконазол, интраконазол, изониазид, циметидин, фенилбутазон.Индукция активности микросом печени развивается медленно. Примерно через 7-10 сочетанных приемов ЛВ, одно из которых влияет на печеночный метаболизм, наблюдается клинически значимое изменение концентраций другого.Длительное сочетанное назначение ЛВ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению терапевтического лекарственного мониторинга

Фармакокинетическая несовместимость ЛВНА ЭТАПЕ ВСАСЫВАНИЯ в ЖКТ

1. Влияние ЛВ на величину рН в ЖКТ (повышение рН повышает степень ионизации слабых кислот, что замедляет их всасывание)

Пример несовместимости: антациды и прямые антикоагулянты, НПВС, сердечные гликозиды, сульфаниламиды, нитрофураны.

2. Влияние ЛВ на моторику ЖКТ (основная часть ЛВ всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, поэтому от скорости эвакуации содержимого желудка зависит время наступления эффекта и его интенсивность)

Пример несовместимости:

М-холиноблокаторы и наркотики замедляют эвакуацию и повышают токсичность препаратов железа, сердечных гликозидов и НПВС

Метоклопрамид ускоряет перистальтику ЖКТ, на его фоне быстрее начинается действие этилового спирта, парацетамола, тетрациклинов и бенздиазепинов.

Однако медленно резорбирующиеся ЛВ (сердечные гликозиды, циметидин и др.) не будут успевать всасываться, и это снизит терапевтический эффект.

3. Влияние ЛВ на мембранные транспортные системы ЖКТ (активность ферментов и состояние мембран эпителия кишечника) Некоторые ЛВ повреждают клетки слизистых оболочек

Пример несовместимости:

Аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины – снижают резорбцию железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты

Так, прием аминогликозидов в 3 раза снижает уровень дигоксина в крови.

Дифенин – тормозит всасывание фолиевой кислоты с развитием мегалобластической анемии.

Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ:

1. Связь с белками и 2) Транспорт 3) Транспорт

форменными через тканевые в очаг

элементами крови барьеры воспаления и

к рецепторам

Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ СВЯЗИ С БЕЛКАМИ:

Большинство ЛВ - органические вещества с высоким сродством к белкам плазмы крови (в основном - к альбуминам, имеющим 4 вида «точек связывания»).

Поэтому они могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, являющиеся органическими веществами, но имеющими меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВ с большим сродством.

Эффект «вытеснения» непродолжителен: увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию.

В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата достигает того же уровня, что и до его вытеснения.

Длительное повышение концентрации (и клинические последствия) возможны:

• При насыщении мест распределения и элиминации.

• При малой широте терапевтического действия вытесняемого препарата

Вытесняются большинством НПВС

Метотрексат (особенно салицилатами, угнетающими его секрецию в проксимальных канальцах почек)

Прямые (включая малые дозы гепаринов) и непрямые антикоагулянты (особенно при парентеральном введении диклофенака и кеторолака)

Хинолоны (включая фторхинолоны) и аминогликозиды (включая III поколение – амикацин)

Сульфаниламиды (включая пероральные анти-диабетические средства)

Противоэпилептические средства (особенно фенитоин), угнетающие его секрецию в проксимальных канальцах почек)

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ при изменении реологических свойств крови и изменения степени вентиляции бронхов

АСК, ксантинола никотинат, пентоксифиллин, этамзилат, дипиридамол – снижают вязкость крови и агрегацию тромбоцитов.

Бета-адреномиметики расширяют бронхи для лучшего поступления кромолина-натрия или беклометазона дипропионата.

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

На этапе транспорта через тканевые барьеры

На этапе транспорта в ткани - в очаг воспаления или к рецептору

На этапе метаболизма

Ингибиторы монооксигеназной активности - варфарин, сульфаниламиды, метронидазол, изониазид и др.

Эти препараты могут воздействовать на метаболизм любого другого препарата, инактивируемого в печени, но лишь тогда, когда оба препарата связываются активным центром одной и той же монооксигеназы.

НПВС тормозят метаболизм Противоэпилептических средств (особенно фенитоина) и наоборот, метаболизм НПВС может тормозится другими ЛС: так, Циклоспорин тормозит метаболизм диклофенака (надо снизить в 2 раза дозу диклофенака)

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

На этапе конъюгации

НА ЭТАПЕ ЭЛИМИНАЦИИ

Большинство НПВС (особенно индометацин) снижают (за счет угнетения ЦОГ-1):

• скорость клубочковой фильтрации,

• скорость образования мочи,

• клиренс свободной воды,

• экскрецию электролитов.

и нарушают элиминацию лекарственных средств, выделяющихся преимущественно через почки:

НВПС снижают элиминацию

Метотрексата – снижение почечной фильтрации

-лактаминов (пенициллины, цефалоспорины)

Сердечных гликозидов (дигоксина), особенно индометацин – снижение почечной фильтрации

Аминогликозидов, особенно индометацин у недоношенных детей

Препаратов лития, фуросемида, гидрохлортиазида и бакелофена(имеет малое клиническое значение)

Препараты с плохой элиминацией и, соответственно, с длительным периодом выведения (мелоксикам): кумулируют, особенно у пациентов с заболеваниями почек.

(из лекции)