Атипичные антипсихотические средства

Атипичные антипсихотические средства получили такое название из-за того, что они редко вызывают двигательные нарушения. Основной представитель этой группы - клозапин (азалептин), при его применении практически не возникают экстрапирамидные расстройства, кроме того, он эффективен у боль­ных, резистентных к другим нейролептикам. Последнее обстоятельство в ос­новном и определяет область применения этого препарата. Атипичное дей­ствие клозапина объясняется тем, что в терапевтических дозах он блокирует почти исключительно D₄-рецепторы лимбической системы и практически не влияет на рецепторы D₂-подтипа. Вместе с тем клозапин оказывает выражен­ное м-холиноблокирующее действие, что также снижает риск развития пар­кинсонизма. Другие ЛС этой группы все же способны вызывать двигательные расстройства, но в меньшей степени, чем классические нейролептики.

Клозапин

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность 27-60%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2,5 ч (1-6 ч), стабильные равновесные концентрации - через 8-10 дней и составляют в среднем 319 нг/мл (102-771 нг/мл). Связь с белками плазмы 95%. Клозапин быстро распределяется в организме и накапливается в парен­химатозных органах (легкие, печень, почки).

Метаболизируется в печени, метаболиты имеют слабую активность либо неактивны, выводятся из организма с мочой (50%) и с желчью (35%). Т_1/2 сильно различается, после приема однократной дозы 75 мг составляет 8 ч (4- 12 ч), при приеме 100 мг 2 раза в сутки -12 ч (4-66 ч).

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает эффект седативных и снотворных средств, препаратов для наркоза, наркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и гипотензивных препаратов.

В комбинации с бензодиазепинами возможны чрезмерное снижение АД, нарушение сознания, угнетение или остановка дыхания.

Одновременный прием препаратов лития увеличивает нейротоксичность (бред, судороги, экстрапирамидные расстройства). Ослабляет эффект леводопы и других дофаминомиметиков. Пентетразол повышает опасность появления судорог.

Нельзя применять совместно с трициклическими антидепрессантами, ан­типсихотическими средствами, средствами, повреждающими клетки крови (пиразолонсодержащие нестероидные противовоспалительные препараты), антидепрессантами, карбамазепином, препаратами золота, тиреостатиками и противомалярийными средствами.

Кветиапин (сероквель)

Рисперидон

120. Клиническая фармакология транквилизаторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Анксиолитики (транквилизаторы) – лекарственные препараты, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряженности.

К группе транквилизаторов относятся препараты различных фармаколо­гических групп: агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам), препараты небензодиазепиновой структуры (гидроксизин), кроме того, анксиолитическое действие оказывают некоторые антидепрессанты (амитриптилин).

Классификация:

1. бензодиазепины (алпразолам, бромазепам, диазепам (Реланиум), оксозепам, клобазам, лоразепам, медазепам, празепам, темазепам, тофизопам, хлордиазепоксид (элениум), эстазолам, фенозепам)

2. производные карбамата (мепробамат)

3. препараты разных групп (бензоклидин (оксилидин), мебикар, фенибут, гидроксизин, лонетил, триметозин)

4. комбинированные препараты (хлордиазепоксид+амитриптилин, хлордиазепоксид+клинидина хлорид (бромид))

По клинической эффективности:

1. С тимоаналептическим действием (алпрозалам, бензодиазепины)

2. Дневные препараты (медазепам (Рудотель), триметозин, тофизопам (грандоксин))

3. Препараты с антидепрессивным действием (опикрамол)

Фармакодинамика и механизм действия.

Препаратам этой группы свойственны:

• анксиолитическое действие (уменьшают эмоциональное напряжение, тре­вогу, страх и беспокойство);

• седативное и у ряда препаратов снотворное действие;

• миорелаксирующее действие (ощущение вялости, слабость, усталость);

• противосудорожное действие.

Кроме того, некоторые препараты оказывают психостимулирующее дей­ствие (медазепам, оксазепам).

Механизм действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в ЦНС, которое обусловлено взаимодествием нейромедиа­тора ГАМКсо специфическими ГАМК-рецепторами. ГАМК является основным тормозным медиатором ЦНС, который выделяется примерно в трети всех синапсов ЦНС. Активация ГАМК-рецепторов увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, тем са­мым стабилизируя потенциал покоя клеточных мембран. Комплекс ГАМК_Д- рецептор/хлорный канал содержит также модулирующий бензодиазепиновый участок (на поверхности α-субъединицы рецептора). Бензодиазепины, при­соединяясь к ГАМК-рецептору, изменяют его конформацию, благодаря чему увеличиваются аффинность связи ГАМК с рецептором и проницаемость хлор­ных каналов.

При лечении транквилизаторами следует избегать употребления алкоголя, воздерживаться от деятельности, требующей повышенного внимания и быст­рых физических и психических реакций. Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз транквилизаторов, значительной длительности лечения и у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или ЛС. У пациентов с зависимостью резкое прекращение приема препарата сопровождается синдромом отмены.

Показания. Невротические и тревожные расстройства, нарушения сна, те­рапия алкогольной абстиненции.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, тяжелые нарушения функции печени и почек, беременность, грудное вскармливание, злоупотреб­ление алкоголем, тяжелая сердечная или дыхательная недостаточность.

НЛР. Лихорадка, сонливость, утомляемость, слабость, нарушение памяти, депрессия, нарушения сна (при длительном приеме), нарушения функции пе­чени, недержание или задержка мочи, расстройства пищеварения.

Диазепам (валиум, реланиум, седуксен)

Фармакодинамика. Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение АД и расширение коронарных сосудов. Дает выра­женный противосудорожный эффект.

Оказывает дозозависимое действие на ЦНС: в малых дозах (2-15 мг/сут) - стимулирующее, в больших (15 мг/сут и выше) седативное. Устойчивый эф­фект препарата наблюдается к 2-7-му дню лечения.

На симптоматику психозов практически не влияет, но при абстинентном син­дроме в случаях хронического алкоголизма ослабляет острое состояние ажита­ции, тремор, негативизм, а также острый алкогольный делирий и галлюцинации.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. После приема внутрь всасывается около 75%, при внутримышечном введении всасывание может быть медлен­ным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовид­ную мышцу адсорбция быстрая и полная. При ректальном введении всасыва­ние быстрое. Биодоступность 90%.

Время достижения максимальной концентрации 60-90 мин; равновесная концентрация достигается при постоянном приеме через 1-2 нед.

Связь с белками плазмы 98%. Метаболизируется в печени 98-99% до фар­макологически очень активных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам) производных.

Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барь­ер и плацентарный барьеры, обнаруживаются в грудном молоке в концентра­циях, соответствующих 0,1 концентрации в плазме крови.

Выводится почками 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде 1-2% с калом менее 10%. Выведение двухфазное: за первоначальной фазой быстрого и обширного распределения (Т_1/2 3 ч) следует продолжительная фаза (Т_1/2 48 ч).

Т_1/2 может увеличиваться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недоста­точностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных мета­болитов значительное.

Взаимодействие с другими ЛС. Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин, оральные контрацептивы, дисульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, метопролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроевая кислота) увеличивают Т_1/2 и усиливают действие диазепама.

Усиливает угнетающее действие на ЦНС этанола, седативных и антипси­хотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, анестезирующих средств, миорелаксантов.

Антацидные средства замедляют всасывание диазепама из желудочно-кишечного тракта. Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, могут препятствовать конъ­югации диазепама в печени, что приводит к увеличению длительности действия.

Ингибиторы МАО, аналептики, психостимуляторы снижают активность диазепама. Теофиллин (в низких дозах) может уменьшать или даже извращать седа­тивное действие.

Медазепам (мезапам, рудотель)

Оксазепам (нозепам, тазепам)