107. Клиническая фармакология цитостатиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами

• Циклофосфамид - образование активных молекул происходит в печени,

- Цикллофосфамид вызывает абсолютную Т и В-лимфопению, подавление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы, развитие гипогаммаглобулинемии.

- Хорошо абсорбируется, незначительно связывается с белками плазмы. Т1/2-7ч. Выводится почками.

- ПД: миелосупрессия, печеночный фиброз, легочные инфильтраты или фиброз

- ПД: миелосупрессия, миелопролиферация, другие злокачественные новообразования, геморрагический цистит

Показания: РА с системными проявлениями, системная красная волчанка (тяжелые органные проявления, быстрое прогрессирующее течение)

• Хлорамбуцил активен без биотрансформации в печени, имеет низкую стабильность

• Азатиоприн (azatioprine)

- хорошо всасывается из ЖКТ, в печени превращается в активный метаболит 6-меркаптопурин, Т1/2 24ч, через ГЭБ не проникает. Выводится почками.

- ПД: миелосупрессия, гепатотоксичность, лимфопролиферация

- Показания: РА, системная красная волчанка (резистентность к ГК, поддерживающая терапия при ремиссии волчаночного нефрита), антифосфолипидный синдром

Азатиоприн; табл., 50мг, Имуран; табл., покр. обл. 50мг

• Метотрексат (mathotrexate)

- Всасывается 60-70%. Прием пищи замедляет всасывание. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой. Биодоступность 28-94%. Связь с белками 50-90%, практически не проникает через ГЭБ. Выводится в основном почками. Накапливается в печени и почках.

- ПД: миелосупрессия, печеночный фиброз, легочные инфильтраты или фиброз

- Показания: РА, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром

Метотрексат; табл. покр. обол., 2,5мг; лиоф. пор. д/приг. р-ра д/ин (амп., флак.), 5, 50, 100мг

108. Гиперфункция щитовидной железы. Этиология. Основные клинические проявления. Принципы лечения.

ТИРЕОТОКСИКОЗ - синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов в крови

• Классификация:

Тиреотоксикоз с высоким захватом 131I:

Диффузный токсический зоб, многоузловой токсический зоб, токсическая аденома, амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз типа I

Тиреотоксикоз с низким захватом 131I:

Подострый тиреоидит, хронический аутоиммунный тиреоидит в тиреотоксической фазе, ятрогенный тиреотоксикоз на фоне терапии α-интерфероном, ИЛ-2 и препаратами лития, продуцирующие тиреоидные гормоны метастазы рака щитовидной железы, амиодарон-индуцированный тиреоидит типа II (деструктивный)

По степени тяжести:

- субклинический (клинические проявления отсутствуют, Т4 и Т3 – нормальные, ТТГ менее 0,2мЕД/л)

- манифестный (имеется клиническая симптоматика, Т4 и Т3 повышены, ТТГ снижен при первичном или повышен при ТТГ-обусловленном тиреотоксикозе)

- осложненный

• Клинические проявления:

Жалобы: нервозность, эмоциональная лабильность, потливость, сердцебиение, повышенная утомляемость, слабость, потеря массы тела на фоне нормального или повышенного аппетита, тахикардия, одышка, припухлость голени и стоп – претибиальная микседема, дискомфорт со стороны глаз – неприятные ощущения в области глазных яблок, дрожь век, диарея, нарушение менструального цикла

При осмотре:

- Экзофтальм встречается только при диффузном токсическом зобе и аутоиммунном тиреоидите (редко). Парез экстраокулярных мышц, редкое мигание, отставание верхнего века при взгляде вниз

- Диффузной увеличение щитовидной (60%)

- Сахарный диабет I типа

- Изменения кожи (кожа горячая, влажная), тремор рук и всего тела

- Фибрилляция предсердий, кардиалгии

- Гинекомастия, ониходистрофия, преждевременное истощение яичников

- При подостром тиреоидите наблюдают: боль в области шеи

• Антитиреоидные средства

Тиамазол, пропилтиоурацил

- Тиамазол всасывается в кишечнике в течение 20-30мин. Т1/2 – 6ч, метаболизируется в печени, есть активный метаболит – карбимазол, 70% выводится с мочой через 48ч.

- Пропилтиоурацил плохо проходит через плаценту

Противопоказания: Тиамазол – при беременности, кормлении грудью, относительное противопоказание – узловой зоб

Побочные эффекты: Лейкопения, гранулоцитопения, токсикоаллергические реакции

• Принципы терапии:

Цели терапии: Достижение стойкого эутиреоза или гипотиреоза

Лекарственная терапия:

1. консервативная (тиреостатическая)

- тиамазол 10-40мг/сут, однократно у большинства пациентов

- пропилтиоурацил 100-150мг/сут в 3 приема в следующих случаях: при развитии аллергической реакции на тиамазол (кроме агранулоцитоза), у беременных и кормящих, при тяжелом течении тиреотоксикоза и тиреотоксическом кризе.

2. радикальная: терапия радиоактивным 131I, хирургическое лечение (тиреоидэктомия)

109. Гипофункция щитовидной железы. Этиология. Основные клинические проявления. Принципы лечения.

ГИПОТИРЕОЗ – клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом в организме гормонов щитовидной железы

• Классификация по этиологии:

1. первичный гипотиреоз:

• нарушение эмбрионального развития щитовидной железы (врожденный гипотиреоз)

• Разрушение или недостаток функционально активной ткани щитовидной железы: хронический аутоиммунный тиреоидит, оперативное удаление щитовидной железы, терапия радиоактивным йодом 131, преходящий гипотиреоз при подостром, послеродовом тиреоидите; инфекционные заболевания щитовидной железы

• Нарушение синтеза тиреоидных гормонов: врожденные дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов, тяжелый дефицит и избыток йода, медикаментозные и токсические воздействия (тиреостатики, литий, калия перхлорат и др.)

2. центральный (гипоталамо-гипофизарный, вторичный и третичный) гипотиреоз:

• разрушение или недостаток клеток, продуцирующих ТТГ и /или тиролиберин: опухоли гипоталамо-гипофизарной области, травматическое или лучевое повреждение (хирургические операции, протонотерапия); сосудистые нарушения (ишемические и геморрагические повреждения); инфекционные процессы (абсцесс, туберкулез); врожденные нарушения (гипоплазия гипофиза)

• генетические нарушения синтеза ТТГ и/или тиролиберина, медикаментозные токсические воздействия (дофамин, глюкокортикоиды, препараты тиреоидных гормонов).

• По степени тяжести:

• субклинический - ТТГ повышен, Т4 нормальный

• манифестный – ТТГ повышен, Т4 понижен, есть клинические проявления гипотиреоза:

• - компенсированный медикаментозно

• - декомпенсированный

• тяжелый осложненный гипотиреоз

• Клинические проявления

- Зоб

- слабость, сонливость, утомляемость, непереносимость холода, уменьшение потоотделения

- парестезии, сухость кожи, холодная кожа, выпадение волос, ломкие волосы

- прибавка массы тела, периорбитальные отеки

- брадикардия, диастолическая гипертензия

- нарушения менструального цикла

- Запоры

- ухудшение слуха, замедленные движения, речь, снижение тембра голоса

Субклинический гипотиреоз может проявляться многочисленными неспецифическими симптомами. Гипотиреоз является фактором риска развития атеросклероза

• Препараты:

Лиотиронин, левотироксин натрий

Фармакокинетика

• Левотироксин натрий. Т1/2 – 7сут, показания длительная заместительная терапия гипотиреоза

• Биодоступность лиотиронина 95%, НД 6-8ч, показан при неотложных состояниях

Противопоказания:

• Абсолютные отсутствуют, с осторижностью в остром периоде ишфаркта миокарда, остром периоде инфаркта миокарда, с высокой стабильной артериальной гипертензией, хроническими формами ИБС, нарушениями функции печени, почек

Побочные эффекты: Аллергические реакции, тахикардия, повышение АД

• Принципы терапии

Цели терапии: Достижение и поддержание у больного эутиреоидного состояния в течение всей жизни

Основным ЛС для заместительной терапии гипотиреоза является препарат Т4 (левотироксин натрия)

При явном гипотиреозе подбор дозы левотироксина натрия зависит от возраста и массы тела больного, а также наличия сопутствующих заболеваний

У больных до 60лет суточная доза левотироксина натрия для заместительной терапии составляет в среднем 1,6-1,8мкг/кг

У больных старше 60 лет средняя расчетная доза составляет 0,9мкг/кг. У этих больных лечение начинается с небольших стартовых доз (25мкг/сут) с последующим постепенным увеличением до необходимой дозы в течение 8недель.

У больных с сопутствующими заболеваниями ССС стартовая дозировка левотироксина натрия составляет 12,5мкг/сут с последующим увеличением на 12,5-25мкг каждые 6 нед до достижения необходимой дозировки

Субклинический гипотиреоз требует обязательного назначения заместительной терапии левотироксином натрия.