78.Клиническая фармакология м-холинолитиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

БронхорасширяющиеЛС по механизму действияподразделяют на следующие группы.

• Стимуляторы адренорецепторов:

— а- иβ-адреностимуляторы(эпинефрин,эфедрин)

—β1-и β2-адреностимуляторынеселективные (изопреналин,ор- ципреналин)

—β2-адреностимуляторыселективныекороткого (сальбутамол,фе- нотерол, тербуталин)идлительного (формотерол,салметерол) действия.

• М-холиноблокаторы:

— четвертичныепроизводные атропина(ипратропиябромид,тро- вентол).

• Ингибиторы фосфодиэстеразы(метилксантины)—теофиллин.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ – ипатропия бромид, тровентол.

Блокируют м-холинореецпторы гладкой мускулатуры бронхиального дерева. Они связываются с м-холинорецепторами, благодаря эфирной связи в их структуре, и препятствуют их активации. Уменьшают тонус и гиперактивность бронхов.

Препараты выпускают в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляций. Тровентол обладает сильным адреноблокаирующим, антигистаминным и антисеротониновым своцством.

Фармакокпинетика. В дозах, оказывающих бронхорасширяющее действие, эти препараты не проникают в ЦНС, в отличие от атропина (не применяют из-за множества побочных эффектов) препараты в меньшей степени тормозят активность мерцательного эпителия трахеи и не изменяют АД и ЧСС.

Проглатываемая часть аэрозолей ипатропия и тровентола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокирующие эффекты не развиваются. Ипатропия бромид подвергается биотрансформации в печени, половина дозы выводится с желчью, метаболиты и небольшая часть неизмененного вещества экскретируются также почками. Препарат не секретируется с молоком.

Показания. Хронический обструктивный бронхит и бронхиальная астма. Для купирования приступов бронхиальной астмы раствор ипатропия бромида для ингаляций можно вдыхать через небулайзер.

Побочное. Сухость во рту, редко диплодия.

Противопоказания. Закрытоугольная глаукома.

Взаимодействия. Ипатропия бромид усиливает бронхолитический эффект бета-адреностимуляторов и производных ксантина (теофиллин). Антихолинергический эффект усиливается противопаркинсоническими ЛС, хинидином, трициклическими антидепрессантами. При одновременном применении с др. антихолинергическими лекарственными средствами — аддитивное действие (суммарный эффект).

79.Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток, ингибиторов рецепторов лейкотриенов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК - кромоглициеваякислота, недокромил,кетотифен.

Препараты этой группы не оказывают прямогорасслабляющего действия на ГМКбронхов. Они подавляют высвобождение гистами- на из сенсибилизированныхтучных клеток исинтез лейкотриеновв дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранноготока ионов кальция, атакже ингибируютфосфодиэстеразу,что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ,снижению со- кратимости миофибрилл.

Недокромилпрепятствует высвобождению гистамина, лейкотри- ена идругих биологических активных веществ не только из тучных клеток, но ииз эозинофилов,нейтрофилов,макрофагов, тромбоцитов, лимфоцитов, участвующих нвоспалительной реакции бронхов. Кетотифентакже блокирует Н1-рецепторы гистамина.

Препараты этой группы предупреждают развитие как самой ал- лергической реакции немедленного типа, обусловленной выделени- ем медиаторованафилаксииврезультате контакта сенсибилизиро- ванной тучной клетки ссоответствующим аллергеном,так ипоздней иммунологической реакции. Поскольку фармакологический эффект ЛСэтой группы проявляется до взаимодействия Аг сАт, их назнача- ют спрофилактической целью.

Фармакокинетика. Кетотифенхорошо иполностью всасывается при пероральном при- менении; подвергается процессам демети- лирования иглюкуронированиявпечени, метаболиты приблизительно вравных соотношениях выводятся смочой ижёлчью. После одно- кратного назначения бронхорасширяющегодействия не оказывает.

Кромоглициеваякислотапрактически нерастворимавлипидах, поэтому, вотличие от кетотифена,плохо всасывается при приёме внутрь. Восновном её применяют путём ингаляции порошка или аэрозольногораствора. При ингаляции через спинхалер 10% дозы препарата достигает бронхиолиальвеол, о стальная часть проглатывается ивнеизменённом виде выводится через ЖКТ. Абсорбированнаячасть дозы не подвергается биотранс- формации ивыводится восновном почками.

При ингаляции недокромиласо слизистой оболочки дыхательных путей всасывается 5% дозы, дополнительно абсорбируется2—3% пре- парата, поступившего вЖКТ,Недокромилсвязывается с белками крови на 80%, не подвергаетсяметаболизмувпечени ивы- водится из организма в неизменённом виде почками исжёл- чью.

Показания. Бронхиальнаяастма (атопическая форма, астма физического усилия, астматическая триада), аллерги- ческий ринит,аллергическийконъюнктивит, пищевая аллергия иал- лергические заболевания ЖКТ(внутрь). Профилактика приступов удушья, бронхоспастическихре- акций, (вызываемых, например, химическими, газообразными веще- ствами, пылью, холодным воздухом). После снижения частоты приступов рекомен- довано уменьшение кратности приёма препаратов.

Побочные эффекты. Незначительны, редкоони вызывают раздражение слизистой оболочки глотки и трахеи,сухость во рту, охриплостьголоса. Вначале лечения иногда возникают ка- шель и кратковременный бронхоспазм(после ингаляции сухого порошка). Кашель купируютприёмом стакана воды сразу после ин- галяции, апри повторяющемся бронхоспазмепоказана предваритель- ная (за 15 —20 мин) ингаляция бета-адреностимуляторов.Кетотифен может вызвать сонливость, сухость во рту, снижение секреции брон- хиальных желёз.

Противопоказания. При индивидуальной неперено- симости, в1 триместре беременности; кромоглициеваякислота и недокромил—при астматическом статусе; кетотифенсосто- рожностью назначать пациентам, занятым на работе, требующей кон- центрации внимания.

Взаимодействия. Кромоглициеваякислота инедокромилоказывают более сильное действие при предварительном копировании бронхоспазмаадрено- миметиками. Кетотифенусиливает седативныйэффект препаратов, угнетающих ЦНС.

ИНГИБИТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ.

Классификацияпрепаратов, угнетающих действие лейкотриенов (ЛТ)

1. Тормозящие синтез ЛТ (ингибиторы 5-ЛО) —зилеутон (не зарегистрирован в РФ)

2. Антагонисты рецепторов ЛТ: зафирлукаст,монтелукаст.

Лейкотриены—БАВ,синтезируемыеиз арахидоновойкис- лоты под действием 5-липооксигеназы(5-ЛО) внейтрофилах,моно- цитах, макрофагах,тучных клетках. Идентифицированы следующие ЛТ: ЛТА₄, ЛТВ₄, ЛТС₄, ЛТD₄,иЛТЕ₄. ЛТ могут служить причиной развития бронхоспазма.ЛТ вызывают отёк слизистой оболочки дыхательных путей, изменение секреции слизи, инфильтрацию стенок бронхов ипролиферациюГМК,увеличивают проницаемость мелких сосудов иоказывает другие эффекты.

Зилеутон - селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование лейкотриенов. Оказывает бронхорасширяющее действие и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.

Зифирлукаст - конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение гладкой мускулатуры бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — LTC₄, LTD₄ и LTE₄. Оказывает противовоспалительное, противоастматическое действие, предупреждающее бронхоспазм.

Фармакокинетика. Зафирлукастхорошо всасывается после приема внутрь. Более 99 %препарата связывается сбелками плазмы крови. Пре- парат полностью метаболизируетсявпечени ивыводится в с жёлчью ичастично смочой. Экскретируетсясмолоком кормящих женщин.

Показания. При бронхиальнойастме.

Побочные эффекты. Головная боль, диспепсические явления, кратковременное повышение активности трансаминазвсыворот- ке крови.

Противопоказания. Индивидуальная непрено- симость.

Взаимодействия. Зафирлукастсэритромициномитеофиллиномпри- водит к снижению концентрации зафирлукаставплазме крови, асацетилсалициловой кислотой может при- вести к повышению его концентрации. Сочетание зафирлу- каста сварфариномприводит кувеличению протромбиновоговре- мени в связи сингибированиемзафирлукастомизофермента цитохромаР450.