75.Бронхиальная астма. Принципы лечения. Базисная терапия. Купирование приступа бронхиальной астмы.

Задачи успешного лечения заключаются в:

1.достижении и установлении контроля над симптомами; 2. предотвращении обострений астмы; 3. поддержании функции легких максимально близко к нормальному уровню; 4. поддержании нормального уровня физической активности, включая занятия спортом; 5. избежании побочных эффектов от препаратов, применяемых для лечения астмы; 6. предотвращении развития необратимой обструкции; 7. предотвращении смерти от астмы.

Противоастматические препараты разделяют на две группы:

1. Средства, обеспечивающие длительный контроль астмы (профилактические) – препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания. Они могут предотвратить развитие воспаления в бронхах, оказывают также профилактическое и супрессивное действие. Противовоспалительные препараты и, в частности, ингаляционные кортикостероиды в настоящее время являются наиболее эффективными препаратами, контролирующими течение заболевания.

• противовоспалительные средства (ингаляционные и системные кортикостероиды, кромогликат натрия и недокромил)

• длительно действующие бронходилататоры (b-адреномиметики и теофиллины)

• антагонисты лейкотриенов

2. Средства, использующиеся для купирования приступов (симптоматические) – препараты влияют только на гладкую мускулатуру бронхиального дерева, быстро купируют бронхоспазм и сопутствующие ему симптомы, однако они не устраняют воспаления и гиперреактивности бронхов.

• коротко действующие b-адреномиметики,

• антихолинергические средства(ипратропиума бромид).

Базисная терапия.

• Глюкокортикоиды. Терапевтический эффект препаратов связан с их способностью увеличивать количество бета2-адренорецепторов в бронхах, тормозить развитие аллергической реакции немедленного типа, уменьшать выраженность местного воспаления, отёк слизистой оболочки бронхов и секреторную активность бронхиальных желёз, улучшать мукоцилиарный транспорт, снижать реактивность бронхов.

• Ингаляционные глюкокортикоиды (беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, триамцинолон), в отличие от системных, оказывают преимущественно местное противовоспалительное действие и практически не дают системных побочных эффектов.

• Системные глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолощ триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) назначают при тяжёлом течении бронхиальной астмы в минимальных дозах или, если возможно, через день (альтернирующая схема). Их применяют внутривенно или внутрь.

• Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоглициевая кислота и недокромил) действуют местно, предотвращая дегрануляцию тучных клеток и высвобождение из них гистамина; подавляют как немедленную, так и отсроченную бронхоспастическую реакцию на вдыхаемый Аг, предупреждают развитие бронхоспазма при вдыхании холодного воздуха или при физической нагрузке. При длительном приёме они уменьшают гиперреактивность бронхов, снижают частоту и длительность приступов бронхоспазма. Препараты этой группы не применяют для лечения приступа бронхиальной астмы.

• Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст) - новая группа противовоспалительных противоастматических препаратов. Уменьшают потребность в бета2-адреномиметиках короткого действия, эффективны для профилактики приступов бронхоспазма. Применяют внутрь.

Купирование приступов бронхиальной астмы.

При легком приступе показано вдыхание бета2-адреностимуляторы короткого действия (беротек, сальбутамол), расслабляющих гладкие мышцы бронхов — сразу 2 вдоха или через небулайзер в течение 5—10 мин. Небулайзер — прибор, преобразующий жидкое ЛС в «туманную» аэрозоль с последующей доставкой их к месту патологического процесса (бронхи). Ввести медленно, внутривенно (лучше капельно) раствор эуфиллина. Если больной ранее получал теофиллин, то нагрузочная доза эуфиллина снижается в 2 раза

Критерии эффективности купирования приступа — стабильность состояния, уменьшение одышки и сухих хрипов. Больным противопоказаны транквилизаторы (угнетают дыхание), антигистаминные средства (высушивают слизистую бронхов и повышают вязкость мокроты) и НПВС (при непереносимости аспирина). Если это лечение не дало купирующего эффекта в течение 1 ч, то больного необходимо госпитализировать.

76.Классификация бронходилататоров. Классификация и клиническая фармакология симпатомиметиков (бета-стимуляторов): фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

БронхорасширяющиеЛС по механизму действияподразделяют на следующие группы.

• Стимуляторы адренорецепторов:

— а- иβ-адреностимуляторы(эпинефрин,эфедрин)

—β1-и β2-адреностимуляторынеселективные (изопреналин,ор- ципреналин)

—β2-адреностимуляторыселективныекороткого (сальбутамол,фе- нотерол, тербуталин)идлительного (формотерол,салметерол) действия.

• М-холиноблокаторы:

— четвертичныепроизводные атропина(ипратропиябромид,тро- вентол).

• Ингибиторы фосфодиэстеразы(метилксантины)—теофиллин.

СТИМУЛЯТОРЫ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ.

• Препараты короткого действия (орципреналин, сальбутамол, фенотерол)

• Препараты длительного действия (формотерол, салметерол)

Бронхорасширяющий эффект реализуется через стимуляцию бета2-адренорецепторов, что приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, стимуляции работы кальциевого насоса. В результате снижается концентрация Ca²⁺ в ГМК (гладкомышечные клетки), и расслабляются мышцы бронхов.

Препараты нового поколения бета2-адреностимуляторов длительного действия. Салметерол взаимодействует не только с активным центром бета2-адренорецептора, но и с примыкающим к нему участком, что расширяет область контакта препарата с рецептором. Наличие кислородного радикала в молекуле препарата придает ей гибкость и способствует присоединению или высвобождению от связи с рецептором, что позволяет избежать постоянного и длительного контакта ЛС с бета2-адренорецептором и уменьшить количество побочных реакций. В молекуле формотерола имеется один гидрофильный и липофильный фрагмент, что объясняет быстрое начало и большую длительность действия.

Бета2-адреностимуляторы вызывают расслабление гладких мышц бронхов, повышают секрецию ионов хлора и воды в бронхиальный просвет, увеличивают мукоцилиарный транспорт, подавляют бронхоспастические эффекты ацетилхолина, гистамина, простагландинов, серотонина, лекотриенов, а также ингибирует высвобождение гистамина.

Бета2-адреностимуляторы также повышают сократимость мышц диафрагмы при переутомлении, оказывают положительное хроно- и инотропное действие на сердце, повышают потребность миокрада в кислороде, улучшают АВ-проводимость, увеличивают возбудимость миокрада, расширяют коронарные артерии.

При ингаляции дозированных аэрозолей и сухихи порошков бета2-адреностимуляторов через различные приспособления (турбохалеры, дискхалеры) бронхорасширяющий эффект препаратов (особенно короткого действия) развивается быстро.

Фармакокинетикиа. Всасываются при приеме внутрь, связь с белками плазмы крови незначительная (формотерол исключение). Скорость и характер метаболизма зависят от способа введения: при в/в введении 50-60% изопреналина, сальбутамола и тербуталина выводится в неизменном виде, при пероральном – в основном в виде метаболитов. Метаболиты выводятся с мочой и желчью.

Длительность действия препаратов зависит от размера молекулы и ее химических свойств:

• Молекула сальбутамола небольшого размера и гидрофильна, поэтому она легко растворяется в жидкости, покрывающей эпителий бронхов, быстро связывается с рецепторами, но сравнительно быстро «вымывается» из связи с ними (быстрое начало и небольшая длительность действия).

• Формотерол обладает гидрофильностью и умеренной липофильностью. Действие препарата начинается в первые минуты , что позволяет применять его для купирования приступов бронхиальной астмы. Однако в связи с липофильными свойствами препарат проникает в более глубокий гидрофобный слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно взаимодействует с рецептором (большая длительность действия препарата).

• Молекула сальмотерола длинная и липофильная – практически не задерживается в жидкости на поверхности эпителия дыхательных путей, а сразу «депонируется» в мембране клетки, в связи с чем взаимодействие препарата с рецептором (и начало действия) начинается приблизительно через 30 мин после ингаляции. Активный центр препарата многократно связывается с рецептором (обратимое и неконкурентное связывание), что и определяет большую длительность действия, причем не зависящую от дозы препарата.

Показания. Применяют при бронхиальной астме (препараты короткого действия – для купирования обострений, длительного – для профилактики приступов удушья, особенно ночных), хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением АВ-проводимости (изопреналин сублингвально), в качестве кардиотонических средств при противопоказаниях к приему сердечных гликозидов, при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша

Побочное действие. Тахикардия, тремор, головные боли. Возможно повышение концентрации свободных жирных кислот и сахара в крови. Иногда – тошнота, рвота, запор, деструкция мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов. При длительном применении развивается резистентность, действие препаратов восстанавливается после перерыва в приеме. Толерантность чаще развивается при ингаляционном пути введения. Синдром рикошета (резкий бронхоспазм) вызван блокадой бета2-адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функции бронхиального дерева.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, артериальная гипертензия, стенокардия, гипертиреоз, тахиаритмии.

Взаимодействия. С м-холиноблокаторами или теофиллином усиливается и удлиняется бронхорасширяющее действие. Глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов в бета-адреностимуляторам.

77.Классификация бронходилататоров. Классификация и клиническая фармакология ксантиновых производных: фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

БронхорасширяющиеЛС по механизму действияподразделяют на следующие группы.

• Стимуляторы адренорецепторов:

— а- иβ-адреностимуляторы(эпинефрин,эфедрин)

—β1-и β2-адреностимуляторынеселективные (изопреналин,ор- ципреналин)

—β2-адреностимуляторыселективныекороткого (сальбутамол,фе- нотерол, тербуталин)идлительного (формотерол,салметерол) действия.

• М-холиноблокаторы:

— четвертичныепроизводные атропина(ипратропиябромид,тро- вентол).

• Ингибиторы фосфодиэстеразы(метилксантины)—теофиллин.

ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛКСАНТИНА (производные фосфодиэстеразы) – теофиллин, аминофиллин (теофиллин + этилендиамин), теопек, теотард (пролонгированные формы).

Метилксантины вызывают увеличение концентрации циклических нуклеотидов в миофибриллах вследствие блокады ферментов фосфодиэстеразы типов III, IV и V в ГМК бронхов. цАМФ стимулирует работу кальциевого насоса, снижается концентрация внутриклеточного Ca²⁺ и, как следствие, развивается бронходилатация. Препараты также тормозят высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу типов III и IV).

Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы, устраняя вызываемые аденозином сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождение гистамина из клеток легких, торможение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний.

Фармакологические эффекты теофиллина:

• Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия бронхоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения высвобождения медиаторов анафилактических реакций, стимуляции мукоцилиарного клиренса

• Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции Na⁺

• Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расширением коронарных сосудов

• Увеличение силы и частоты сердечных сокращений, связанное с рефлекторной реакцией на снижение ОПСС и прямой стимуляцией миокарда

• Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения артериол и венул и уменьшения легочного сосудистого сопротивления

• Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы

• Усиление вентиляции легких

Фармакокинетика. Аминофиллин хорошо всасывается при приеме внутрь. Теофиллин плохо растворим в воде, что затрудняет его парентеральное применение. Теофиллин быстро распределяется в периферических тканях, выводится почками в неизменном состоянии 10% и в виде метаболитов 90%. Из метаболитов фармакологической активностью обладает 3-метилксантин. При почечной и печеночной недостаточности возможна кумуляция теофиллина в организме. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Показания. Теофиллин – бронхиальная астма, хронический бронхообструктивный синдром, легочная гипертензия, расстройства дыхания (синдром Чейна-Стокса), мигрень, нарушения мозгового крокообращения. Аминофиллин (в/в) – купирование острой тяжелой бронхиальной обструкции. Пероральные пролонгированные препараты теофиллины – ночные приступы бронхиальной обструкции, при длительном лечении тяжелой обструкции дыхательных путей и легочной гипертензии.

Побочное. Тошнота, рвота, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция легких, обострение ЯБЖ и ДПК, бессонница, беспокойство, возбуждение, судорожные приступы. Симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-легочная недостаточность. При длительном приеме – резистентность.

Противопоказания. Артериальная гипотензия, пароксизмальная тахиаритмия, желудочковая экстрасистолия, острый инфаркт миокарда, распространенный атеросклероз, судорожные припадки в анамнезе.

Взаимодействия. Теофиллин фармацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дтбазолом; инактивирует бензилпенициллина натриевую соль. Образует гигроскопичные соединения с амидопирином, анестезином, дифенгидрамином, никотиновой и аскорбиновой кислотой. Фторхинолоны удлиняют период полувыведения теофиллина. Снижает концентрацию в крови пиридоксина. Потенциирует действие диуретиков и бронхорасширяющее действие бета-адреностимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина.