73.Клиническая фармакология противотуберкулезных. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Классификация противотуберкулезных препаратов:

• Препараты 1 ряда:

Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Этамбутол, Стрептомицин

• Препараты 2 ряда:

Канамицин (амикацин), Этионамид (протионамид), Циклосерин, Капреомицин, Аминосалициловая кислота, Фторхинолоны

• Препараты 3 ряда:

Кларитромицин, Амоксициллин+клавулановая кислота, Клофазимин, Линезолид

Препараты 1 ряда являются основными, их используют в основном для лечения больных, у которых туберкулез был выявлен впервые, и при этом возбудитель чувствителен к данным лекарственным средствам. Препараты 2 ряда называют резервными, их применяют для лечения больных туберкулезом в случаях, когда возбудитель устойчив к препаратам 1 ряда или при непереносимости этих лекарственных средств. В настоящее время в связи с утяжелением течения туберкулеза, ростом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза обе группы противотуберкулезных препаратов следует рассматривать как основные и необходимые.

К комбинированным противотуберкулезным препаратам относят двух, трех, четырех и пятикомпонентные лекарственные формы с фиксированными дозами отдельных веществ: Рифинаг, Тибинекс, Римактазид, Фтизоэтам, Фтизопирам, Рифакомб, Римкур, Тубовит, Трикокс, Изокомб, Ломекомб, Протиокомб. Они обеспечивают более надежный контроль приема лекарственных средств, снижают риск передозировки отдельных противотуберкулезных препаратов, удобны при использовании. Их применяют и при остром процессе, и в фазе долечивания. Комбинированные препараты используют главным образом при лечении впервые выявленного лекарственно чувствительного туберкулеза. Исключением являются препараты ломекомб и протиокомб, применение которых возможно при умеренно выраженной устойчивости к изониазиду и рифампицину. Наличие ломефлоксацина позволяет повысить эффективность лечения при прогрессирующем течении туберкулеза, при присоединении неспецифической флоры.

Классификация по химической структуре:

• Производные ГИНК (гидразид изоникотиновой кислоты): изониазид, фтивазид, метазид.

• Производные ПАСК (парааминосалициловой кислоты): ПАСК, бепаск, ПАСК-АКРИ.

• Антибиотики:       

А) аминоглнкозиды: стрептомицин, амикацин.

Б) разные: рифампицин, флоримицин, циклосерин

• Разные:

а)  производные никотинамида: этионамид, протионамид, пиразинамид, протионамид - акри

б) этамбутол

в)  тиоцетазон (тибон)

г) фторхинолоны: флоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, ломфокс

ПРОИЗВОДНЫЕ ГИНК. Тип действия – туберкулоцидный: изониазид конкурирует с никотиновой кислотой МБТ (микобактерии туберкулеза) в процессе формирования ферментной системы НАД-НАДН2: окисляясь   пероксидазой   микобактерии  до   изоникотиновой   кислоты,   изониазид  вытесняет никотинами МБТ из НАД-зависимых гидрогеназ, которые теряют каталитическую активность. Это приводит к переключению   с окислительных процессов на флавиновый путь, образованию перекиси водорода, что ведет к нарушению липидного обмена. Изониазид также угнетает синтез миколевых кислот, которые есть только у МБТ.

Спектр действия – узкий.

Фармакокинетика: быстро и хорошо всасывается   при приеме внутрь, легко проникает во все ткани,   хорошо   проходит  барьеры,  в   том   числе   и   плацентарные,   в   больших  количествах накапливается в полостях. Основной путь инактивации - ацетилирование в печени.

Показания. Изониазид   -   основной   препарат   при   лечении   легочного  туберкулеза   и   различных   форм  внелегочного туберкулеза. Особенно эффективен при остро протекающих процессах. Используется также с профилактической целью у лиц с высоким риском развития заболевания.

Побочные реакции: Гепатит с повышением трансаминаз, периферическая нейропатия, склонность к судорогам, неврит зрительного нерва, головная боль, бессонница, эйфория, редко – психозы, аллергия.

Противопоказания: Эпилепсия, судорожные припадки и полиомиелит в анамнезе, нарушение функции печени и/или почек, атеросклероз.

Взаимодействия. С рифампицином возрастает риск развития гепатотоксического действия. С парацетамолом увеличивается риск развития гепатотоксического действия, т.к. изониазид индуцирует цитохром Р450, что приводит к увеличению содержания токсических метаболитов парацетамола. При одновременном применении изониазида с карбамазепином или фенитоином метаболизм последних подавляется, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови и усилению токсического действия.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПАСК. Спектр: только МБТ. Конкурирует с ПАБК МБТ, что ведет к нарушению транскрипции  и трансляции ->  к    нарушению    деления    МБТ    (таким    образом,    механизм    похож    на сульфаниламидный). Также возможна конкуренция ПАСК с другими жизненно необходимыми для МБТ витаминами (биотин, пантотеновая кислота). Тип действия: туберкулостатический. 

Фармакокинетика: активен при приеме внутрь, из ЖКТ всасывается хорошо, проникая в плевральную полость, в спинномозговую жидкость. Ацетилируется в печени, выводится почками в неактивном виде.

Показания: все формы туберкулеза, но в комбинации с другими препаратами (слабое лекарство).  

Побочные: диспепсия (из-за местно-раздражающего действия); аллергия; гепато- и нефротоксичность; зобогенный эффект (- увеличение размера щитовидной железы, при длительном использовании).

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость препарата, тяжелые заболевания почек и печени, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколит в фазе обострения, микседема в фазе декомпенсации.

Взаимодействия. Повышает концентрацию изониазида в крови, нарушает всасывание рифампицина, эритромицина и линкомицина, нарушает усвоение витамина В₁₂, вследствие чего возможно развитие анемии, может усилить действие антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона).

АНТИБИОТИКИ.

СТРЕПТОМИЦИН. Спектр действия: на некоторые виды гр.+, на большинство гр.-, на кислотоустойчивые МБТ.

Блокирует синтез белка на уровне 3ОS-субъединицы бактериальных рибосом: блокируют связывание аминоацил-тРНК   с   А-участками   (аминоацильный   участок).   Также    нарушают   процессы считывания кода мРНК, что ведет к синтезу функционально неактивных белков; повышает проницаемость цитоплазматической мембраны.

Тип действия: туберкулоцидный.

Фармакокинетика: Вводят в/м на 0,5% новокаине. Плохо проходит ГЭБ, но хорошо через плаценту.

Показания: острые, впервые выявленные случаи туберкулеза. Реже используют при перитоните, инфекции мочевых путей, кишечных инфекциях, туляремии, тяжелых пневмониях.

Побочные эффекты: Нейротоксичность, нервно-мышечная блокада (курареподобный эффект), нефротокснчность.

Противопоказания: беременность, гиперчувствительность, тяжелая хроническая почечная недостаточность.

Взаимодействия: С пенициллинами или цефалоспоринами - синергизм в отношении некоторых аэробов. Недопустимо смешивать стрептомицин в одном шприце или одной инфузионной системе с бета-лактамными антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины), а также с гепарином вследствие физико-химической несовместимости. Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять выведение стрептомицина из организма. При одновременном и/или последовательном применении двух и более аминогликозидов (неомицин, гентамицин, мономицин и тобрамицин, нетилмицин, амикацин) их антибактериальное действие ослабляется (конкуренция за один механизм «захвата» микробной клеткой), а токсические эффекты усиливаются. При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза, в т.ч. метоксифлураном, курареподобными препаратами, опиоидными анальгетиками, магния сульфатом и полимиксинами для парентерального введения, а также при переливании больших количеств крови с цитратными консервантами усиливается нервно-мышечная блокада. Снижает эффективность антимиастенических препаратов (во время и после лечения стрептомицином требуется корректировка доз антимиастенических средств).

РИФАМПИЦИН -  полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия.

Блокирует РНК-полимеразы -> прекращение синтеза РНК. Но тип действия: бактерицидный.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ. Проходит через ГЭБ. Выделяется из организма с желчью, мочой, частично со слюной и слюнной жидкостью. Используются короткими курсами, так как быстро развивается лекарственная устойчивость.           

Показания: главное - туберкулез (в сочетании с изониазидом и др. средствами); профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных больных (в сочетании с азитромицином); лепра; легионеллез.

Побочные   реакции:    в виде диспепсии, окрашивании    мочи,   слюны,   слезы    в    оранжевый    цвет   (из-за    метаболита),    гепато-    и гемототоксичность (гемолиз).

Противопоказания. Грудной возраст, беременность, при желтухе, заболевании почек, гепатите и гиперчувствительности к препарату.

Взаимодействия. Препарат активирует микросомальные ферменты печени и тем самым ускоряет метаболизм многих лекарственных средств: пероральных контрацептивов (в результате чего утрачивается их активность), варфарина, циклоспорина и преднизона(что ведет к отторжению трансплантата или обострению воспалительного процесса ),верапамила и дилтиазема (в связи с чем приходится увеличивать их дозы).

ПРОИЗВОДНЫЕ     НИКОТИНАМИДА.

ПИРАЗИНАМИД  бактерицидный, так как механизм похож на производные ГИНК.

Фармакокинетика. Высоко активен в кислой среде, которая типична для казеозного туберкулеза. Пепарат хорошо проникает внутрь клеток, в которой среда может быть кислой.

Побочные реакции: повышение мочевой кислоты в крови, вплоть до острых приступов подагры; гематотоксичность.

Показания. используют в схеме терапии туберкулеза в кратковременном режиме (2 мес.)

Противопоказания. Острые заболевания печени; подагра. 

Взаимодействия. Гепатотоксичность увеличивается при совместном применении с рифампицином. 

ЭТАМБУТОЛ. Спектр действия: только МБТ. Нарушает синтеза РНК. Тип действия: туберкулостатический. Препарат  менее активен, чем изониазид  и рифампицин. Но этамбутол подавляет рост МБТ, устойчивых   к   изониазиду,   ПАСК,   стрептомицину   и   канамицину.   Особенно   показан   при деструктивном туберкулезе. К  препарату   быстро  развивается устойчивость МБТ, поэтому он используется в сочетании с изониазидом и/или рифампицином.

Побочные действия: расстройство цветового восприятия (на красный и зеленый цвет), снижение остроты зрения из-за неврита зрительного нерва. В больших дозах может быть ретробульбарный неврит.

Противопоказания. Гиперчувствительность, подагра, неврит зрительного нерва, катаракта, воспалительные заболевания глаз, диабетическая ретинопатия, нарушение функции почек.

Взаимодействия. Усиливает эффекты противотуберкулезных средств и нейротоксичность аминогликозидов, аспарагиназы, карбамазепина, ципрофлоксацина, имипенема, солей лития, метотрексата, хинина. Не рекомендуется применять одновременно с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма. Антациды, содержащие алюминия гидроксид, уменьшают всасывание этамбутола. Одновременный прием ЛС, оказывающих нейротоксическое действие, повышает риск развития неврита зрительного нерва, периферического неврита и других поражений нервной системы.

ТИБОН - показан при туберкулезе слизистых и серозных оболочек, при лимфадените. Препарат слабый и токсичный.

74.Бронхиальная астма. Определение. Этиология. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Бронхиальная астма – это хроническое заболевание органов дыхания, которое характеризуется возникающими приступами удушья, которые, как правило, вызываются нарушением проходимости бронхов. Нарушение проходимости бронхов обуславливается спазмом мускулатуры мелких бронхов, а также отеком слизистой оболочки и закупоркой их вязким отделяемым.

Бронхиальная астма относится к аллергическим заболеваниям, так как возникает у лиц с повышенной чувствительностью к химическим веществам или физическим факторам, т.е. аллергенам.

Этиология. Инфекционно-аллергическую форму бронхиальной астмы вызывают ее аллергены вирусов, дрожжей, бактерий и микоплазм (в основном это пневмококки, стафилококки и стрептококки различных типов, а также кишечная палочка). Атопическая форма возникает по вине аллергенов, которые имеют неинфекционное происхождение (это могут быть продукты промышленного производства, вещества животного или растительного происхождения, а также пыльца растений).

Клинические симптомы. Преобладающими в клинической картине бронхиальной астмы являются синдромы бронхиальной обструкции и мукоцилиарной недостаточности. Бронхиальная обструкция проявляется периодическим возникновением приступов удушья, чаще в вечернее и ночное время, продолжающихся в большинстве случаев от 6 до 12 ч. Провоцируют приступы чаще всего контакты с аллергеном, продолжительное физическое усилие, сильные эмоции, плохие погодные условия, респираторные инфекции и прочие триггеры.  Основными начальными клиническими симптомами бронхиальной астмы являются:

1. эпизодическое свистящее дыхание с затруднениями при выдохе;

2. кашель, чаще ночью и при физической нагрузке;

3. эпизодические свистящие хрипы в легких;

4. повторные ощущения скованности грудной клетки.

При аллергической этиологии заболевания развитию удушья может предшествовать появление зуда (в носоглотке, ушных раковинах, в участке подбородка), заложенность в носу или ринорея, ощущения отсутствия „свободного дыхания", сухой кашель.

Принципы лечения.

Основной задачей терапии является установление длительного контроля над заболеванием, а не только устранение его симптомов. Рекомендации по лечению сконцентрированы вокруг четырех основных аспектов: 

1. Использование показателей функции внешнего дыхания как объективного отражения степени тяжести течения и мониторирования ответа на терапию.

2. Идентификация и элиминация факторов, усугубляющих симптомы, провоцирующих обострение и поддерживающих воспаление дыхательных путей.

3. Адекватное фармакологическое лечение для устранения бронхоконстрикции и предотвращения и устранения воспаления дыхательных путей.

4. Достижение партнерских отношений между пациентом и врачом. 

Основные составляющие лечения БА :

• Мониторирование и периодическая оценка:  -- симптомов БА;  -- функции внешнего дыхания (спирометрия, пикфлоуметрия);  -- качества жизни и функционального статуса;  -- анамнеза обострений;  -- фармакотерапии (нежелательные эффекты, ингаляционная техника, частота использования препаратов для купирования симптомов);  -- взаимодействия врача и пациента и степени удовлетворенности терапией. 

• Ограничение воздействия провоцирующих факторов:  -- кожное тестирование для идентифицирования причинно-значимых аллергенов;  -- контроль аллергенов и ирритантов в быту и на рабочем месте;  -- предотвращение и лечение вирусных инфекций;  -- предотвращение и лечение гастроэзофагального рефлюкса. 

• Фармакотерапия:  -- объяснение и подчеркивание роли препаратов (для быстрого купирования симптомов, для длительного лечения);  -- ступенчатый подход для увеличения и уменьшения объема проводимой терапии. 

• Обучение пациента:  -- проведение образовательных программ обучения пациента по основным аспектам их заболевания;  -- обучение и подчеркивание роли ингаляционной техники и техники пикфлоуметрии;  -- разработка планов действий при БА;  -- поддержка самоведения пациента.