69.Клиническая фармакология противогрибковых препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Классификация противогрибковых препаратов по химической структуре и применению (системное/местное):

• Полиены

Системное – амфотерицин В

Местное - нистатин, натамицин

• Азолы

• Имидазолы

Системное – кетоконазол

Местное - клотримазол, миконазол, бифоназол, оксиконазол

• Триазолы

Системное - флуконазол, интраконазол

• Аллиамины

Системное – тербинацин

Местное - нафтифин

• Прочие

Системное - гризеофульвин, калия йодид

Местное - хлорнитрофенол

ПОЛИЕНЫ – природныеантибиотики, обладающие фунгицидным действиемисамым широкимсреди противогрибковыхЛС спектром активности. Однако при местном применении они действуют лишь на грибы семейства Candida. Полиенысвязываются сэргосте- ролом мембраны гриба, что приводит кнарушению её целостности и гибели клетки.

Фармакокинетика. Нистатин и натамицин назначают местно ивнутрь, практически не всасывается из ЖКТ,хорошо перено- сится, иногда вызывает диспепсические расстройства. Амфотерин – для в/в введения, препарат выбора при большинстве системных микозов, проникает во многие среды и ткани организма, депонирует в печени, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в неизменном виде.

Показания. Нистатин и натамицин - местное лечение кандидозаполости рта, пищевода, кишечника, кожи ислизистых оболочек. Амфотерин - системные микозы,атакже (иногда) лейшманиоз.

Побочные. Оз- ноб, лихорадка, одышка, головная боль, артериальная гипотензия, нарушения ритма сердца. Нефро-,гематотоксичнос- ти, местнораздражающегодействия (флебиты,тромбофлебиты).

Противопоказания. Гиперчувствительность. При нарушении функции печени и почек, заболеваниях крови, диабете.

Взаимодействия. НефротоксичностьамфотерицинаВвозрастает при сочетании с аминогликозидами,полимиксиномВ, циклоспорином,диуретиками, цитостати ками.

АЗОЛЫ - синтетические соединения. Оказывают фунгистатическоедейст- виеи обладают широкимспектромпротивогрибковойактивности. Ингибируютцитохром Р450-зависимуюа-диметилазу,участвующую впревращении ланостерола вэргостерол(основной структурный компонент грибковой мембраны). В зависимости от количества атомов азота впятичленномазольномкольце их подразделяют на имидазолыитриазолы.

ИМИДАЗОЛЫ. Фармакокинетика. В основном применяются местно в виде мазей, кремов, спреев, суппозиториев. Клотримазол при наружном применении хорошо проникает через эпидермис и создает в нем высокие концентрации. Хорошо всасывается в ЖКТ, плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени.

Показания. Клотримазол – при дерматомикозах и кандидозах кожи и слизистых оболочек. В виде шампуня – при себорейном дерматите волосистой части головы.

Побочное. Гепатотоксическое действие (иногда сопровождается желтухой), эндокринопатия. У мужчин – антиандрогенное действие (гинекомастия, олигоспермия, импотенция). У женщин – нарушение менструального цикла.

Противопоказания. Гиперчувствительность, менструальный период (для вагинальных форм), беременность (1 триместр).

Взаимодействия. Антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и холиноблокаторы уменьшают всасывание кетоконазола вследствие уменьшения кислотности содержимого желудка. Так как кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома Р-450, он угнетает метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов и повышает их концентрации в крови.

ТРИАЗОЛЫ.Фармакокинетика. Флуконазол применяют внутрь и в/в, хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации препарата отмечают вмокро- те, синовиальнойиперитонеальнойжидкостях, вагинальномсекре- те. Проникает через ГЭБ,не метаболизируетсяивыводится почками. Интраконазол обладает более широким спектром активности, действует и на аспергиллы, хорошо всасывается из ЖКТ, не проходит через ГЭБ, метаболзируется в печени, выделяется кишесником.

Показания. Флуконазол - все виды кандидоза,включая висцеральныефор- мы, кандидозныйменингит, кандидозныйвагинит, дерматофитозы.Флуконазол—препарат выбора для ле- чения криптококковогоменингита у больных СПИДом. Интраконахол - при аспергиллезе,кандидозеразличной локализации, дерма- томикозах (включая тяжёлые поражения кистей, стоп), онихомико- зах идр.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Побочные. Флуконазол - редко (в основном диспепсические расстройства). Интраконазол - иногда вызывает тошноту, головную боль, повышение активности трансаминаз,возможны водно- электролитные нарушения, артериальная гипертензия,надпочечни- ковая недостаточность.

Взаимодействия. Флуконазол в следствие угнетения цитохромаР450флуконазолзамедляет мета- болизм фенитоина,теофиллинаинепрямых антикоагулянтов.Рифам- пицин снижает концентрацию флуконазолав крови. Интраконазол тормозит печеночный метабо- лизм иусиливает действие непрямых антикоагулянтов,пероральных противодиабетическихпрепаратов, повышает токсичность цикло- спорина, дигоксина.Недопустимо сочетание итраконазоласмида- золамом истатинами(опасность развития рабдомиолиза).Снижают концентрацию итраконазолавплазме крови блокаторыгистамино- вых Н,-рецепторов, ингибиторы протонного насоса иантациды(ухудшениевсасываниявследствие повышения рН желудочного содержимого), атакже рифампицин,рифабутин,фенобарбитал,фенитоин,карбамазепиниизониазид(ускорение метаболизма).

АЛЛИЛАМИНЫ. Фунгицидноедействие связано сингибированием скваленэпоксидазы,катализирующейпреобразование скваленавла- ностерол, что приводит кторможению синтеза эргостеролаинару- шению функций грибковоймембраны.

Фармакокинетика. Применяют внутрь иместно, хорошо переносится больными. Тербина- фин накапливается вроговом слое эпидермиса, ногтевыхпластин- ках, волосяных фолликулах.

Показания. При терапии дерматомикозов,онихомикоза, отрубевидноголишая (местно).

Противопоказания.Гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст до 2 лет.

Побочные. ЖКТ (тошнота, диарея, желтуха, гепатит), аллергические реакции (кожная сыпь, синдром Стивена-Джонсона), ЦНС (головная боль), система кроветворения (тромбоцитопения), местные реакции (гиперемия кожи, зуд, жжение).

Взаимодействия. Концентрация препарата вкрови снижается при сочетании синдукторамимикросомальных ферментов печени иповышается при сочетании сих ингибиторами.

ПРОЧИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ. Гризеофульвин – природный антибиотик, угнетает митотическую активность грибов и нарушает синтез ДНК.

Фармакокинетика. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыванию. Накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками.

Показания. При дерматомикозах (препарат 2 ряда).

Противопоказания. Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, органические заболевания печени и почек, гепатоцеллюлярная недостаточность, злокачественные новообразования.

Побочные. Головная боль, головокружение, снижение аппетита, тошнота, диарея, бессонница, утомление, фотосенсибилизация, аллергические реакции (возможна перекрестная аллергия с пенициллинами), нарушение кроветворения, волчаночноподобный синдром.

Взаимодействия. Являясь индуктором микросомальных ферментов печени, препарат ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов, потенцирует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофульвина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболи