Результаты исследования.
Проведенное исследование показало, что терапевтически резистентные эндогенные депрессии определялись выраженной атипией психопатологических нарушений и значительным синдромальным полиморфизмом, которые проявлялись в виде стертости, неразвитости и незавершенности депрессивных симптомов и отдельных компонентов депрессивной триады, а также в виде структурной сложности депрессивного состояния, как за счет разнообразия и одновременного сосуществования разноплановых облигатных депрессивных расстройств, так и за счет присоединения гетерогенных по отношению к собственно аффективным нарушениям расстройств, таких как сенесто-ипохондрические, деперсонализационно-дереализационные и обсессивно-фобические.
Аффективный компонент в клинической картине резистентных депрессий отличался существенным непостоянством ведущих проявлений и характеризовался частыми сменами типа ведущего аффекта (тоскливого, тревожного или астено-адинамических нарушений). Кроме того, нередким было одновременное сочетание двух или даже трех разновидностей аффекта. В таких случаях один из них отчетливо доминировал. Идеомоторная заторможенность была представлена крайне неравномерно. Так идеаторные нарушения были обычно более выраженными, чем интенсивность двигательной заторможенности, однако незначительная степень идеомоторного торможения соответствовала достаточно малой интенсивности депрессии в целом.
Свойственные эндогенным депрессиям витальные нарушения были характерны и для резистентных депрессий, однако, отличались определенной стертостью и рудиментарностью, а также склонностью к значительным колебаниям интенсивности проявлений, что, всегда было связано с изменением глубины депрессии.
Соматовегетативные расстройства при резистентных депрессия часто были довлеющими и выступали на передний план в клинической картине. Они особенно тяжело переживалась больными. Наиболее часто отмечались такие их проявления, как выраженная лабильность артериального давления, головные боли, головокружения, тошнота, слабость, приступы тахикардии, а также повышенная потливость.
Вышеописанные клинические особенности резистентных к терапии депрессий отмечались уже на ранних этапах развития депрессивного состояния. В процессе его динамики не происходило существенного видоизменения клинической картины депрессивного синдрома, даже в случае затяжного течения болезни. Необходимо подчеркнуть значительную диссоциация между малой глубиной психопатологических расстройств в структуре депрессий и устойчивостью к лечению со склонностью к затяжному течения.
Несмотря на ряд общих свойств, детальный психопатологический анализ резистентных к терапия эндогенных депрессий, оценка их структуры и динамики показали их неоднородность. При разработке клинической типологии выделены три основные разновидности резистентных к терапии депрессий: эндоморфная, реактивно-невротическая и гетероморфная.
I разновидность - эндоморфная (20 больных). Характеризовалась структурным сходством с классическими витальными депрессиями. Наряду с общими для всех резистентных депрессий особенностями им присущи такие признаки классических витальных депрессий, как витальность аффекта, отчетливые суточные колебания настроения с улучшением его во второй половине дня и большая представленность свойственных депрессии соматовегетативных расстройств.
Развитии депрессивного состояния этой разновидности в 45% наблюдений предшествовали различные экзогенные вредности (психогенные - 25%, соматогенные - 20%), далее независимо от механизма фазообразования, депрессивное состояние формировалось постепенно. Длительность его инициального этапа составляла от 2-3 недель до 10 месяцев.
На этапе развернутых аффективных нарушений чаше всего клиническую картину депрессивного синдрома определял аффект витальной тревоги, который преобладал над аффектом витальной тоски и апатии. У 1/3 этих больных в структуре резистентной депрессии отмечались явления психической анестезии, которые не сопровождались, однако, болезненным переживанием бесчувствия. К таким нарушениям присоединялись мысли о собственной никчемности и идеи самообвинения, имеющие уровень сверхценных образований.
Динамика эндоморфных депрессий имела волнообразный характер с аутохтонными обострениями депрессивных расстройств. Частота таких экзацербаций варьировала от 1 раза в неделю до 1-2 раз в год. Нередко удавалось проследить связь обострений с началом менструаций. В 30% наблюдений при длительности депрессии более года наблюдались сезонные обострения. Общая длительность резистентной к терапии депрессии эндоморфной разновидности составила в среднем 12,7± 1,85 месяца.
П разновидность - реактивно-невротическая (15 больных). Характеризовалась наличием реактивной лабильности, определяющей характер возникновения, структуру, клинические особенности и динамику всех психопатологических проявлений депрессии. Это свойство определяло доминирование психогенных и невротических по структуре расстройств.
Депрессивные состояния данной разновидности во всех случаях возникали как экзогенно спровоцированные. В 86,7% из них имела место психогенная провокация, а в 13,3% - соматогенная. Длительность инициального этапа составляла от 2 до 6 месяцев.
На этапе развернутых аффективных нарушений в 53,3% наблюдений в картине депрессии доминировал аффект тревоги. В этих случаях небольшая глубина сниженного настроения явно диссоциировала с тягостным ощущением "душевной боли" за грудиной или в области сердца и ощущением дрожи в эпигастрии, которые иногда принимали сенесталгический характер. Аффективные проявления при этой разновидности нередко имели днсфорический оттенок, а поведение больных отличалось демонстративностью и эгоцентризмом. Витальные нарушения были менее выраженными и стертыми, чем у больных 1-й разновидности.
Динамика резистентных депрессий реактивно-невротической разновидности также характеризовалась волнообразностыо с частыми реактивно спровоцированными экзацербацияыи. В течение депрессивного состояния у больных происходило углубление черт тревожной мнительности и сенситивности, усиление ипохондрической фиксации на собственных ощущениях, нарастали явления пассивной подчиняемости и зависимости от окружающих.
Средняя длительность депрессивного состояния этой разновидности составила 29,9± 5,18 месяцев.
Ш разновидность - гетероморфная (25 больных). Характеризовалась наибольшим полиморфизмом и атипией депрессивных расстройств, главным образом, за счет выраженных гетэрогенных по отношению к собственно аффективным нарушениям расстройств: сенестопатических, ипохондрических, деперсонализационных и дереализационных, сущеетвующих как раздельно, так и в различных комбинациях. Само наличие указанных расстройств традиционно свидетельствовало о более глубоком поражении психической деятельности, малой курабельности депрессивных состояний, в структуре которых они формировались.
Для гетероморфной разновидности резистентных депрессий в 84% случаев был характерен аутохтонный механизм фазообразования. Длительность инициального этапа депрессии варьировала здесь от 2 недель до 6 месяцев.
На этапе развернутых аффективных нарушений в 76% случаев клиническую картину определяли астено-адинамические нарушения, главной особенностью которых была отчетливая диссоциация между нерезко выраженными глубиной аффекта и психомоторной заторможенности и резким снижением побуждений, доходящим порой почти до абулии. Обращало на себя внимание практически полное отсутствие витальных проявлений депрессии и свойственных курабельным депрессиям соматических нарушений. При длительном течении такой депрессии было характерно значительное увеличение веса больных - на 20-25 кг (за время одной фазы).
Сенестопатические нарушения характеризовались малой дифференцированностъю и элементарностью проявлений, а также простотой, монотонностью и стойкостью к терапии. Практически всегда они сочетались со значительной ипохондрической фиксацией на них, которая порой достигала сверхценного уровня.
Деперсонализационные нарушения, возникнув вначале депрессии, на этапе развернутых аффективных нарушений несколько видоизменялись, преврешаясь в расстройства сомато-деперсонализационного круга, и характеризовались в первую очередь ощущением физической пустоты или тягостной легкости во всем теле (или в отдельных его участках. Они сопровождались явлениями, которые можно определить как своеобразную сомато-витальную анестезию, проявляющуюся снижением всех видов чувствительности и ощущением неполноты физиологических отправлений. Дереализациовные расстройства развивались в совокупности с деперсонализационвыми, но были значительно более фрагментарными и кратковременными. Они касались, в основном, нарушения чувства полноты восприятия окружающего, включая восприятия его отдельных свойств.
Динамика болезни в этой разновидности имела монотонный, ригидный характер. Средняя длительность резистентных депрессий при гетероморфной разновидности сострила 17,3±2,10 месяца.
Установленные типологические различия резистентных к терапии депрессий, как видно из представленных данных, касались не только психопатологии, но также различались и условиями развития, различным участием экзогенных факторов в провокации их возникновения, механизмами фазообразования и длительностью этих состояний.
Выделенные разновидности резистентных к терапии эндогенных депрессий имели ряд отличий и по такому важному критерию, как нозологическая принадлежность. Статистически достоверно количество больных шизофренией преобладало в Ш-й разновидности (36% Р < 0,1) по сравнению с 1-й разновидностью. Среди больных П-й разновидности шизофрения была диагностирована в 20% случаев, имели место
статистически достоверные отличия по соотношению биполярных и монополярных депрессивных форм течения МДП между I и П разновидностями: биполярное течение болезни имело место соответственно в 31,6% и 8,3% (Р < 0,1). В большинстве случаев течение заболевания у изученных больных по своим особенностям приближалось к монополярному депрессивному (76,6%), но при разных разновидностях резистентных депрессий имело свои существенные особенности: эндоморфную разновидность можно было диагностировать в рамках условно монополярного типа течения аффективного психоза, а реактивно-невротическую - в картине истинно монополярного течения. Тогда как течение болезни при формировании гетероморфной разновидности можно было рассматривать как промежуточное между истинным и условно монополярным типами течения монополярного депрессивного психоза, то есть в целом клинические разновидности терапевтически резистентных депрессий имели разный клинический прогноз.
Изучение различных клинических показателей резистентной к терапии депрессивной фазы обнаружило, что типологические разновидности различались по длительности резистентной депрессии и ее порядковому номеру в течении болезни. Установлено, что эндоморфная разновидность депрессии чаще длилась менее одного года (Р < 0,1), тогда как продолжительность реактивно-невротической разновидности в 67% наблюдений - более 2-х лет. Гетероморфная разновидность не обнаружила какой-либо взаимосвязи с определенной длительностью депрессивной фазы. Неблагоприятность динамики депрессивных состояний реактивно-невротической разновидности подтвердилась тем, что в 47% случаев они развивались и были резистентными к лечению уже в первой депрессивной фазе (Р < 0,05), тогда как депрессивные состояния эндоморфной и гетероморфной разновидности чаще возникали равномерно с 1-й по 5-ю фазу болезни.
Терапевтически резистентные депрессии, как оказалось, имели и патогенетические отличия от курабельных депрессий. При компьютерно-томографическом обследовании у больных резистентными депрессиями преобладали различной выраженности патологические изменения головного мозга (в 68,4%), в том числе, достоверно чаще, чем в контрольной группе встречалось сочетание атрофических изменений коре головного мозга и мозжечка с гидроцефалией (44,4% против 21,7%, Р <0,1).
Нейрофизиологическое обследование терапевтически резистентных больных выявило (по данным анализа ЭКГ) большую степень нарушения регуляции парасимпатического отдела вегетативной нервной системы по сравнению с контрольной группой.
Проведенное параллельно электроэнцефалографическое обследование показало у больных резистентными депрессиями сглаженность межполушарной асимметрии, что отличало их от курабельных депрессий.
На основании данных Л.Л.Прилипко с соавт.(1987) и Е.С.Ковалевой с соавт.(1988,1989) о значительной активации в организме больных эндогенными депрессиями процессов перекисного окисления липидов мембран нейронов головного мозга, приводящих к нарушению функционального- состояния центральной нервной системы в целом, был разработан патогенетически обоснованный метод преодоления резистентности к лечению, направленный на нормализацию этих изменений. Он заключался в присоединении к проводимой традиционной антидепрессивной терапии антиоксидантов (альфа-токоферол и эмоксипин).
Всем обследованным больным, в соответствии с условиями отбора, в случае резистентности к проводимому лечению к последней курсовой терапии присоединялись альфа-токоферол или эмоксипин. Стационарный курс лечения альфа-токоферолом составлял 3 недели (33 пациента), эмоксипином, в зависимости от пути введения, - 2-3 недели (при внутримышечном введении - 3 недели, 6 больных; при внутривенном капельном - 2 недели, 9 больных). Альфа-токоферол -природный жирорастворимый антиоксидант, применялся в дозах 0,6 г/сут в виде 50% масляного раствора в капсулах по 0,2 г. Эмоксипин - синтетический водорастворимый актиоксидант из группы оксипиридинов (синтезирован в институте химической физики АН СССР), использовался в виде 1% водного раствора в суточной дозе 0,1 г при внутримышечном введении и 0,15 г - при внутривенном капельном. В течение недели до назначения антиоксидантов и на протяжении всего курса лечения ими, получаемые больными психотропные средства в их дозы не изменялись.
Исследование показало эффективность предложенного метода и установило ряд преимуществ альфа-токоферола перед эмоксипином. Данный метод преодоления терапевтической резистентности при его апробации дал отчетливые положительные терапевтические результаты у 66,7% больных, леченных альфа-токоферолсм и у 53,3% больных, леченных эмоксипином. Анализ полученных данных показал, что терапевтический эффект обоих антиокскдантов по основным клиническим параметрам был сходен.
Первые признаки улучшения при использовании этого метода наблюдались на 1-I4 день лечения. Причем, при применении эмоксипина они отмечались раньше - на 1-3 день (при внутривенном капельном введении - на 1-2 день, при внутримышечном - на 2-3 день). Однако, если на терапию альфа-токоферолом вовсе не реагировали только 6% больных, то на лечение эмоксипином - 33,3%.
Анализ обратной динамики депрессивных нарушений с время лечения антиоксидантами показал, что в первую очередь редуцировался аффективный компонент депрессии. Уже на 3-й день лечения антиоксидантами статистически достоверно улучшалось настроение (Р < 0,001), восстанавливались прежние интересы, улучшалась работоспособность (Р < 0,01), Наибольший клинический эффект развивался на первой неделе лечения, когда интенсивность депрессивных расстройств по HRSD уменьшалась при лечении эмоксипином на 46-78%, а при лечении альфа-токоферолом - на 33-62% от исходного уровня. Однако к концу курса лечения у больных-респондеров степень клинического улучшения от применения альфа-токоферола оказалась несколько выше - в среднем 80%, тогда как при применении эмокснпина - в среднем 75%. При этом, наиболее курабельными оказались эндоморфные депрессии. У больных этой разновидности после добавления к лечению антиоксидантов клинический эффект составил 100%. Наименьшая эффективность антиокскдантов наблюдалась у больных с реактивно-невротической разновидностью - всего 25% (на альфа-токофероле) и 0% (па эмоксипине). Терапевтический эффект препаратов при гетерморфной разновидности составил 54,5% и 44,4% соответственно. Применение антиоксидантов было менее эффективно у больных шизофренией (Р < 0,1). Кроме того, среди респондеров чаще отмечались случаи биполярного течения МДП (Р < 0,02), Одновременно результаты терапии антиоксидантами ухудшались с увеличением длительности депрессивного состояния к начаду терапии. У респондеров длительность депрессии составляла в среднем 14,1 месяца, тогда как у нон-респондеров - 27,3 месяца (Р <0,01).
Биохимическое обследование больных, получавших альфа-токоферол, показало, что в процессе лечения предложенным методом степень перекисного окисления (по концентрации пентана) у респондеров снижалась в среднем на 57,3±9,7% (Р < 0,01), а концентрация альфа-токоферола в крови повышалась на 97,6±35,1% (Р < 0,05). Эти данные могли служить подтверждением первоначальной гипотезы об участии процессов перекисного окисления липидов в формировании, резистентности к терапии эндогенных депрессий.
При сравнении больных, реагировавших на антиоксидантное лечение и нон-респондеров к нему, оказалось, что у респондеров при компьютерно-томографическом обследовании реже диагностировалась патология головного мозга (68,4%случаев), чем у нон-респондеров (82,4%) У последних достоверно чаще встречалось, сочетание атрофических изменений коры головного мозга в мозжечка с гидроцефалией (58,8% против 31,6%, Р < 0,1). Эти данные указывают на то, что наличие указанной патологии головного мозга может являться не только фактором возникновения терапевтической резистентности, но и ухудшает показатели противорезистентного лечения.
Таким образом, выявленные патогенетические различия резистентных к терапии депрессий не только подтвердились результатами предложенного метода преодоления терапевтической резистентности, но, с одной стороны, позволили дать ему научное обоснование, а с другой - указывают на перспективность использования этих данных для дальнейшей оптимизации противорезистентного лечения.