1.4 Онкосупрессоры

Наряду с онкогенами существует еще одна важная группа генов-супрессоров опухолей, продукты которых не дают клетке превратиться в раковую.

Известно, что один из 20 тыс. детей имеет предрасположенность к ретинобластоме – опухоли, возникающей в детстве из предшественников клеток сетчатки глаза. Известны две формы заболевания: наследственная и ненаследственная. В первом случае множественные опухоли обычно возникают независимо в обоих глазах. При ненаследственной форме возникает только одна опухоль и только в одном глазу.

Предположили, что у больных с наследственной формой утрачена активность гена-супрессора опухолеобразования в одной из хромосом. Поэтому гетерозиготы по мутации данного гена являются генетически предрасположенными к раку. Первая же соматическая мутация этого локуса делает данную клетку гомозиготой по мутации, и начинает развиваться опухоль. Таким образом, ретинобластома возникает по двухударному механизму: одна мутация происходит в генеративных клетках, другая – в соматических.

Этот ген, отсутствие активности которого у человека является критическим фактором в развитии ретинобластомы, называется Rb. У детей-гомозигот по нормальному аллелю гена Rb опухоль возникает очень редко, только вследствие случайного мутирования этого гена в обеих хромосомах одной клетки.

Позднее было установлено, что потеря активности гена Rb вызывает и другие формы опухолей, не только ретинобластому.

Ген Rb был клонирован в 1986 г., он занимает в геноме 180 тпн и кодирует белок с молекулярной массой 110 кДа. Ген активно функционирует в большинстве нормальных клеток тела, и его продукт действует как один из главных «тормозов» деления клетки, её участия в митотическом цикле.

Размножаясь, клетки проходят несколько фаз клеточного цикла. Важнейшие фазы – это деление клеток, или митоз (М); фаза, предшествующая синтезу ДНК (G₁); фаза репликации ДНК (S); следующая за ней фаза подготовки к делению (G₂) и снова митоз (М). Кроме того, клетки могут переходить из G₁ не в S, а в фазу G₀. Переход из одной фазы клеточного цикла в другую – это строго регулируемый процесс.

На определенных этапах клеточного цикла существуют так называемые «точки проверки» (checkpoints), в которых специальные белки определяют, все ли в клетке в порядке и готова ли она к переходу в следующую фазу цикла. Например, если в клетке повреждена ДНК, сигнал об этом блокирует переход в следующую фазу. Такая система проверок требует большого числа специальных белков.

Разрешение на переход клетки из одной фазы в другую дают белки из семейства циклинов. Они связываются со специальными ферментами, фосфорилирующими белки, – циклин-зависимыми киназами (ЦЗК, или Cdk). Только находясь в комплексе с циклинами, ЦЗК начинают фосфорилировать свои белки-мишени, а это в свою очередь активирует гены, продукты которых нужны на следующей фазе цикла.

Таким образом, 1-й тип онкосупрессоров – это гены циклинов или ЦЗК.

Другой тип онкосупрессоров – это гены контроля перехода клетки к апоптозу. Примером является ген - супрессор опухолеобразования р53 (р – protein, молекулярная масса 53 кДа). С мутантными аллелями этого гена, а их к настоящему времени выделено свыше 3400, связывают развитие примерно 50 % всех типов опухолей у человека. Действие гена р53 определяется его участием в контроле событий запрограммированной гибели клеток – апоптоза.

К канцерогенезу ведут также мутации в генах, ответственных за репарацию ДНК. Это онкосупрессоры 3-его типа. Известно несколько наследственных заболеваний, связанных с нарушением систем репарации, например, пигментная ксеродерма.

Пигментная ксеродерма – это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, для которых типичны фоточувствительность кожи и глаз, пигментация кожи, раннее развитие рака кожи, катаракты, различные неврологические нарушения, включая умственную отсталость. Существует не менее 4 генов, вызывающих пигментную ксеродерму, в том числе гены, кодирующие геликазу и эндонуклеазу. Мутации в этих генах ведут к нарушению эксцизионной репарации.

Нарушение репарации ДНК ведет к повышению частоты мутаций в делящихся клетках. Эти мутации могут затрагивать протонкогены, следствием чего является высокая частота онкологических заболеваний у лиц с указанными синдромами.

И, наконец, существует еще один уникальный механизм онкогенеза. Ни одна клетка не может размножаться бесконечно, т. к. существует физиологический порог размножения. Обычно такой порог составляет 50-60 клеточных делений, после которых клетка стареет и теряет способность к размножению.

Механизм старения клеток был открыт отечественным ученым А.М. Аловниковым, который показал, что во время подготовки клетки к митозу, во время S-фазы, когда происходит репликация ДНК, каждая хромосома укорачивается, так как репликация не может дойти до конца теломеры. Когда теломера укорачивается до критической величины, клетка получает сигнал, что она постарела, и перестает делиться.

В раковой клетке, как предположил А.М. Аловников, синтезируется фермент, который называется теломеразой. Теломераза обеспечивает полноту репликации ДНК, и ее теломерный конец не укорачивается. Теломераза практически не присутствует в нормальных клетках, но зато почти всегда выявляется в раковых клетках. Механизм ее индукции в канцерогенезе все еще остается неясным.

В заключение необходимо отметить, что формирование многих опухолей является многоступенчатым процессом, включающим накопление мутаций по ряду генов.

С возрастом вероятность заболеть раком резко возрастает. В течение 2-3 последних десятилетий жизни в клетке происходит накопление 6-7 разных мутаций (в том числе переход каких-то из них в гомозиготную форму, выключение обеих копий гена р53 и т.д.), чтобы рак развился.