Болезни экспансии тринуклеотидных повторов

Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов был впервые обнаружен при исследовании синдрома Мартина – Белла, или синдрома фрагильной (ломкой) X- хромосомы, основным проявлением которого является умственная отсталость. Синдром характеризуется широкой распространенностью (1:1000) и необычным характером наследования.

Лишь у 80% мужчин-носителей мутантного локуса имеются клинические и цитогенетические признаки заболевания. 20% мужчин – носителей клинически здоровы, их дочери тоже здоровы, но от этих дочерей рождаются больные внуки.

Такое явление названо антиципацией (упреждением), когда имеет место более тяжелое проявление заболевания в последующих поколениях.

В основе этого явления лежит многократное увеличение повторов тринуклеотида ЦГГ. В норме число повторов колеблется от 5 до 50. Премутация – неэкспрессируемая форма – характеризуется увеличением числа повторов до 50-200. Возрастание числа повторов тринуклеотида ЦГГ свыше 200 приводит к клинической манифестации заболеваний и к цитогенетическому проявлению ломкой Х-хромосомы.

Интересно, что переход от состояния премутации к полной мутации происходит в организме матери, в процессе женского гаметогенеза, причем экспансия ЦГГ-повторов значительно выше при передаче от матери к сыну, чем от матери к дочери.

Увеличение числа тринуклеотидных повторов и связанное с этим проявление антиципации обнаружено и при других заболеваниях. Например, при аутосомно-доминантном заболевании – хорее Гентингтона – также выявляется четкая корреляция между числом ЦАГ-повторов и возрастом начала заболевания. Но, в отличие от синдрома ломкой Х-хромосомы, в данном случае более тяжелое течение заболевания обнаруживается у потомков пораженных отцов, т. е. экспансия числа тринуклеотидных повторов происходит в процессе мужского гаметогенеза.

Таким образом, в настоящее время описан новый класс наследственных болезней (около десяти), при которых проявляется феномен антиципации с материнским или отцовским эффектом.

Лекция № 17

Тема лекции: Генетика рака. Диагностика, профилактика и лечение наследственных болезней

План лекции:

1. Генетика рака

1.1 Признаки злокачественных опухолей

1.2 Причины возникновения опухолей

1.3 Онкогены

1.4 Онкосупрессоры

2. Диагностика наследственных болезней

3. Медико-генетическое консультирование

4. Принципы лечения наследственных заболеваний

5. Генотерапия

1. Генетика рака

1.1 Признаки злокачественных опухолей

Известно два типа опухолей. Доброкачественной опухоль называется, если она растет очень медленно и не выходит за пределы своей ткани, т.е. не внедряется в подлежащие или соседние ткани.

Доброкачественная опухоль не содержит кровеносных сосудов, поэтому из-за недостатка снабжения, хотя клетки непрерывно растут и размножаются, этот процесс уравновешивается отмиранием более старых клеток. В итоге опухоль не растет.

Главным признаком злокачественной опухоли является ее выход за пределы данной ткани (инвазия). Связано это с тем, что в опухоль начинают врастать сосуды. Получая обильное питание, опухоль растет. Если она врастет в подлежащую ткань, происходит инвазия (внедрение) опухолевых клеток через базальную мембрану. Инвазия – первый признак злокачественности.

Если опухолевые клетки отрываются от основного очага, разносятся лимфой или кровью по организму, оседают в других, отдаленных органах (чаще всего в лимфатических узлах, печени, легких) и образуют там вторичные очаги опухолевого роста, говорят о метастазировании, т.е. распространении опухоли по всему организму.

Инвазия и метастазирование являются конкретными проявлениями автономности опухоли, т. е. ее независимости от окружающих тканей. В нормальном развитии соседствующие ткани влияют друг на друга и никогда не выходят за границы своих территорий. Злокачественные опухоли «не чувствуют» этих влияний. Они инвазируют на чужие территории и способны расти в чуждом окружении. Способность к метастазированию – это способность не столько к отрыву и распространению, сколько именно к росту на чужих территориях и в чуждом микроокружении.

Следующим неотъемлемым свойством злокачественной опухоли является бессмертие ее клеток. Нормальные клетки смертны, их жизненный цикл включает запрограммированную смерть – апоптоз. Будучи высаженными в культуру, они погибают, пройдя определенное число циклов деления. Клетки опухоли не знают предела для размножения ни в организме, ни вне его.

Очень важным и обязательным признаком злокачественной опухоли является ее моноклональность. Злокачественная опухоль развивается из одной генетически измененной клетки. В этом смысле она представляет собой клон, т.е. потомство генетически однородных клеток, возникших из одной клетки.

В процессе развития опухоли у ее клеток постепенно исчезают признаки исходной ткани, т. к. они зачастую являются мишенью для воздействия со стороны организма или соседних тканей. Однако признаки ткани, из которой развилась опухоль, все же никогда не утрачиваются полностью. Это важная особенность опухоли, позволяющая точно определить, в каком органе и из каких клеток она возникла и к какому лечению вероятнее всего будет чувствительна.