1.3 Использование ферментов и общего белка в диагностике заболеваний печени

1.3.1 Биохимический анализ при заболеваниях печени: показатели и нормы

Ферменты. В печени синтезируется целый ряд необходимых для нормальной работы организма ферментов. Тесты на ферменты печени могут входить в состав биохимического анализа крови или проводиться отдельно в случае выявления серьезных отклонений от нормы (референсных значений). При диагностике необходимо учитывать общую клиническую картину, поскольку исследуемые показатели могут свидетельствовать о патологиях других органов.

Аспартат-аминотрансфераза (АСТ) и аланин-аминотрансфераза (АЛТ).

АСТ - фермент, участвующий в обмене аминокислот, имеет изоферменты, локализованные как в цитозоле, так и в митохондриях, АЛТ – энзим преимущественно цитоплазматический, митохондриальная форма его нестабильна, и ее содержание в клетке низкое. Роль кофермента в трансаминазных реакциях играет пиридоксальфосфат (витамин В6) [9, c 289].

АСТ в высоких концентрациях присутствует в клетках сердечной и скелетных мышц, печени, почках, поджелудочной железе и эритроцитах. Поражение любого из этих органов и тканей может привести к существенному повышению АсАТ в сыворотке крови.

Наиболее резкие изменения активности АСТ наблюдаются при поражении сердечной мышцы. Так, при инфаркте миокарда активность АСТ в сыворотке крови может повышаться в 4-5 раз.

Считается, что между размерами очага инфаркта и активностью АСТ в сыворотке имеется тесная корреляция. Если в течение нескольких дней не происходит нормализация активности фермента, это свидетельствует о расширении зоны инфаркта.

Референсные значения [1]:

• дети младшего возраста - 36 Ед/л;

• девочки 12–17 лет - 25 Ед/л;

• мальчики 12–17 лет - 29 Ед/л;

• мужчины - 37 Ед/л;

• женщины - 31 Ед/л.

Повышение активности АСТ характерно также для печеночных патологий. Так, значительное повышение активности фермента имеет место при остром вирусном и токсических гепатитах. Умеренное повышение может иметь место при циррозе печени (в 2–3 раза), механической желтухе, метастазах опухоли в печень. Это может наблюдаться при поражении скелетной мускулатуры, например при прогрессирующей мышечной дистрофии; при панкреатите; выраженном внутрисосудистом гемолизе.

Следует иметь в виду, что у новорожденных активность примерно в 1,5 раза выше, чем у взрослых.

Снижение активности АСТ имеет место при недостаточности пиридоксина (витамина В6), при почечной недостаточности, при беременности. АЛТ в высоких концентрациях присутствует в клетках печени и в меньшей степени в скелетных мышцах, почках и сердце.

Повышение активности АЛТ наиболее часто отмечается при острых заболеваниях печени и желчных путей [13, c 23]. При высоких концентрациях АЛТ в течение нескольких дней и/или резком повышении числа ферментов требуется срочная госпитализация с целью выявления некротических очагов, которые могут оказаться даже следствием инфаркта миокарда. У беременных женщин возможно незначительное превышение нормы без каких-либо патологий.

АЛТ – фермент, участвующий в образовании глюкозы из белков и жиров. Нормальные показатели [1]:

• новорожденные - 5–43 Ед/л;

• дети до 1 года - 5–50 Ед/л;

• дети до 15 лет - 5–42 Ед/л;

• мужчины до 65 лет - 7–50 Ед/л;

• женщины до 65 лет - 5–44 Ед/л;

• пожилые люди после 65 лет - 5–45 Ед/л.

Границы нормы достаточно широки, в разные дни показатель может варьироваться в пределах 10–30%. При серьезных патологиях печени значение превышает норму в несколько раз [1].

Щелочная фосфатаза (ЩФ).

ЩФ участвует в реакциях отщепления остатка фосфорной кислоты от ее органических соединений. Содержится преимущественно в печени и костях. Норма в крови: [10].

• для женщин - до 240 Ед/л;

• для мужчин - до 270 Ед/л.

Повышенный показатель может свидетельствовать, помимо заболеваний костной системы, о раке или туберкулезе печени, циррозе, инфекционном гепатите.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ).

ЛДГ – фермент, необходимы для реакций гликолиза (высвобождения энергии в результате расщепления глюкозы).

Повышение показателя имеет место при некрозе тканей, особенно при остром повреждении печени. Значительное повышение сопровождает гемолитические анемии, связанные с дефицитом витамина В₁₂ и фолиевой кислоты [10].

Медленное повышение в течение 3-4 дней с последующим снижением за 5-7 дней может свидетельствовать об инфаркте миокарда (необходимо, однако, исключить инфаркт легкого, опухоль, мегабластную анемию). Повышение уровня ЛДГ характерно для острой фазы инфекционного гепатита, между тем при хронических заболеваниях печени активность фермента редко оказывается повышенной. Циррозы, обтурационные желтухи, различные заболевания почек и скелетных мышц, застойная сердечная недостаточность дают средние цифры активности. Незначительное повышение активности фермента отмечается при любых повреждениях клеток, сопровождающихся увеличением проницаемости мембран (инфаркт миокарда и легкого), при лейкозах, лимфомах, хронических гепатитах. Таким образом, общая активность ЛДГ в сыворотке крови не является специфическим тестом для определенной патологии. Поэтому необходимо разделять изоферменты ЛДГ и, затем, оценивать вклад каждого в общую активность, т.к. они органоспецифичны.

ЛДГ в моче может повышаться в 3-6 раз при хроническом гломеруло- нефрите, системной красной волчанке с поражением почек, диабетическом нефросклерозе, опухолях почек и мочевого пузыря. Однако определение ЛДГ в моче не практикуется из-за ингибирующего действия на фермент кислой среды, мочевины и некоторых короткоцепочечных пептидов мочи.

Норма варьируется в зависимости от возраста: [1].

• дети первого года жизни - до 2000 Ед/л;

• до 2 лет - 430 Ед/л;

• от 2 до 12 лет - 295 Ед/л;

• подростки и взрослые - 250 Ед/л.

Превышение нормы может наблюдаться при повреждении клеток печени.

Глутаматдегидрогеназа (ГДГ).

ГДГ – фермент, участвующий в обмене аминокислот. Отклонения от нормы наблюдаются при тяжелых поражениях печени и желчевыводящих путей, острых интоксикациях.

Норма: [1].

в первый месяц жизни - не более 6,6 Ед/л;

• 1–6 месяцев - не более 4,3 Ед/л;

• 6–12 месяцев - не более 3,5 Ед/л;

• 1–2 года - не более 2,8 Ед/л;

• 2–3 года - не более 2,6 Ед/л;

• 3–15 лет - не более 3,2 Ед/л;

юноши и мужчины - не более 4 Ед/л;

девушки и женщины - не более 3 Ед/л.

Сорбитолдегидрогеназа (СДГ).

СДГ - специфичный фермент, обнаружение которого в крови свидетельствует об остром поражении печени (гепатитах разной этиологии, циррозе). В совокупности с показателями других ферментов помогает в диагностике заболевания.

В норме сыворотка содержит лишь следы фермента (0-0,9 МЕ/л). Фермент органоспецифичен для печени и почек, в других тканях активность незначительна (в селезенке - 1/10, в сердце - менее 1/50 активности в печени). СДГ содержится преимущественно в цитоплазме гепатоцитов, поэтому повышение активности фермента специфично отражает поражение печени. Активность СДГ увеличивается еще в дожелтушный период вирусного гепатита и достигает максимальных величин в первые 10 суток желтушного периода острого гепатита (5-20 норм) [5].

Нормализуется активность СДГ быстрее, чем АЛТ, но высокая специфичность фермента выдвигает его на первое место при постановке диагноза вирусного гепатита. При хронических гепатитах и циррозе печени активность СДГ возрастает в стадии обострения процесса. В первые 4 дня обтурационной желтухи активность СДГ возрастает незначительно (в 23 раза). Изолированное исследование активности СДГ не проводится, т.к. нормальные показатели не исключают поражения печени. Однако определение активности данного фермента в сочетании с другими показателями дает ценную информацию.

Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ).

Данный фермент содержится в печени и поджелудочной железе, активно выбрасывается в кровь при патологиях печени и алкогольных интоксикациях. После отказа от алкоголя при отсутствии печеночных патологий уровень ГГТ нормализуется через месяц.

Существенное увеличение активности ГГТ наблюдается при холестазе, и лишь незначительное – при повреждении паренхимы печени (некрозе гепатоцитов). Поскольку в последнем случае, как уже указано выше, резко возрастает активность АЛТ, то определение индекса АЛТ/ГГТ позволяет с высокой достоверностью дифференцировать острый вирусный и обструктивный гепатиты. У больных хроническим гепатитом активность ГГТ увеличена в 75% случаев, в то время как показатели АЛТ могут находиться на уровне нормальных значений. Поэтому тест на ГГТ с большей достоверностью подтверждает диагноз заболевания.

ГГТ является более информативным маркером поражения гепатобилиарной системы, чем ЩФ. Активность ГГТ возрастает в более ранние сроки заболеваний и удерживается на повышенных уровнях более длительное время, причем относительное увеличение активности ГГТ выше, чем ЩФ [4].

Кроме того, ГГТ – высокоспецифичный индикатор поражения печени, поскольку в отличие от ЩФ, ее активность у здоровых детей, беременных женщин и пациентов с заболеваниями костной системы находится на уровне нормальных значений. Определение активности ГГТ имеет большое значение для дифференциации желтух. При паренхиматозной желтухе, свойственной инфекционным и токсическим заболеваниям с поражением паренхимы печени, активность ГГТ повышается обычно лишь в незначительной степени (в 2–3 раза) [3].

У всех больных с обтурационной (механической) желтухой, вызванной нарушениями оттока желчи по желчевыводящим путям, такими как закупорка желчных протоков камнем, сдавливание их опухолями, увеличенными лимфоузлами и др., активность ГГТ в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы в 15–140 раз. Весьма важной сферой применения теста для определения ГГТ является онкология.

Референсные значения: [1].

первые полгода жизни - не более 185 Ед/л;

• до 1 года - не более 34 Ед/л;

• 1–3 года - не более 18 Ед/л;

• 3–6 лет - не более 23 Ед/л;

• 6–12 лет - не более 17 Ед/л;

• юноши до 17 лет - не более 45 Ед/л;

• девушки до 17 лет - не более 33 Ед/л;

• мужчины - 10–71 Ед/л;

• женщины - 6–42 Ед/л.

Фруктозо-монофосфатальдолаза (ФМФА).

ФМФА в норме может быть обнаружена в крови в следовых количествах. Повышение ФМФА характерно для острых гепатитов и профессиональных интоксикаций работников вредных производств. Любой фермент - это белковая молекула, ускоряющая одну конкретную биохимическую реакцию в организме при определенной температуре и кислотности среды. По совокупности данных анализа на ферменты можно судить о нарушениях обмена веществ, связанных с теми или иными патологиями. Анализ на ферменты является весьма информативным методом диагностики состояния печени.

Так, определение активности аминотрансфераз сыворотки АЛТ и АСТ является высокочувствительным показателем цитолиза гепатоцитов, что определяет ее ведущую роль в диагностике гепатитов различной этиологии. При цитолитическом процессе, развивающемся в печени больного при вирусном гепатите, преобладает «вымывание» АЛТ, степень повышения АСТ существенно меньше (табл. 1).

По патоморфологическому принципу выделяют четыре биохимических синдрома:

1. цитолиз (повышение активности ферментов – индикаторов цитолиза и печеночно – клеточных никрозов);

2. холестаз (повышение активности щелочной фосфатазы);

3. синдром печеночно–клеточной недостаточности (уменьшение содержания в сыворотке крови альбуминов);

4. иммуновосполительный синдром (повышение гамма-глабулинов сыворотки крови, изменение белково-осадочных проб) [16, c 155].

Таблица 1 - Определение активности ферментов в сыворотке крови

Фермент	Нормальные* значения	Значения при гепатитах
Аланинаминотрансфераза (АЛТ)	до 40 Ед/л	увеличение
Аспартатаминотрансфераза (АСТ)	до 40 Ед/л	увеличение
Щелочная фосфатаза (ЩФ)	31-115 Ед/л дети: до 350 Е/л	увеличение

* - значения приведены в соответствии с рекомендациями диагностических тест-систем, используемых в КДЛ, активность АЛТ и АСТ отражает выраженность воспаления в печени, но не этиологию гепатита.

Анализ сводных данных об активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови при некоторых заболеваниях и состояниях (табл. 2) показывает, что активность ГГТ является высокочувствительным индикатором заболеваний печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы. Особенно эффективно применение данного маркера в диагностике в комплексе с другими ферментами печеночного профиля.

Таблица 2 - Активность «печеночных» ферментов при различных заболеваниях

Заболевание или состояние	Фермент	Активность фермента, МЕ/л	Кратность превышения нормы	Частота случаев повышения активности, %
Вирусные гепатиты	ГГТ	260	5,2	94
	ЩФ	675	2,5	100
	АСТ	616	16,2	100
	АЛТ	1240	31,0	100
	ГГТ	350	7,0	100
Холецистит, желчекаменная болезнь	ЩФ	810	3,0	75
	АСТ	57	1,5	50
	АЛТ	72	1,8	50
	ГГТ	415	8,3	100
Холангит, воспаление желчных путей	ЩФ	1890	7,0	100
	АСТ	76	2,0	77
	АЛТ	76	1,9	77
	ГГТ	660	13,2	100
Карцинома с метастазами в печень	ЩФ	1780	6,6	100
	АСТ	167	4,4	100
	АЛТ	120	3,0	83
	ГГТ	50	1,0	25
Карцинома с метастазами в кости	ЩФ	1780	6,6	100
	АСТ	30	0,8	25
	АЛТ	28	0,7	25
	ГГТ	260	5,2	94
Цирроз печени	ГГТ	220	4,4	83
	ЩФ	945	3,5	100
	АСТ	110	2,9	83
	АЛТ	36	0,9	33
Гранулема печени	ГГТ	505	10,1	100
	ЩФ	1350	5,0	100
	АСТ	57	1,5	100
	АЛТ	56	1,4	80
Острый панкреатит	ГГТ	500	10,0	100
	ЩФ	1400	5,2	80
	АСТ	57	1,5	80
	АЛТ	44	1,1	40