1.8. Комбинированные и ассоциированные вакцины

Таким образом, особое значение для эффективного проведения вакцинации в рамках Национального календаря имеет применение комбинированных вакцин, которые позволяют сократить количество посещений офиса, отделения общей врачебной практики или поликлиники для проведения профилактических прививок со значительно уменьшенным количеством инъекций во время одного посещения. Это снизит напряженность в следовании Национальному календарю профилактических прививок и затраты на вакцинацию за счет уменьшения расходов на транспортировку, хранение и введение препаратов. Это позволяет сократить число пропусков посещений пациентов для очередной вакцинации и повысить число завершенной вакцинации против определенных инфекционных заболеваний, которые могут быть предупреждены вакцинацией.

Одни вакцины соединяют эквивалентные компоненты вакцин в единый продукт для предупреждения более чем одной болезни (комбинированные вакцины) или защиты от множества штаммов одного инфекционного агента, вызывающего одни и те же заболевания (ассоциированные вакцины). Комбинированные вакцины определяются как продукт, содержащий компоненты, которые могут быть разделены равно на независимые доступные рутинные вакцины. Тире (−) между вакцинными продуктами указывает, что вакцинный продукт поставляется в своей финальной форме производителем и не требует смешивания и изменения состава пользователем. Косая черта (/) указывает, что продукт должен быть смешан или реконструирован пользователем. Каждая страна проводит лицензирование комбинированных вакцин так же, как моновакцин. В будущем комбинированные вакцины могут включать возрастающее число компонентов в различных вариантах, чтобы защитить одновременно против многих болезней. Лицензированная комбинация вакцин может быть использована, если ее компоненты не противопоказаны реципиенту, и если они лицензированы в РФ (как и в других странах) для этой дозы в серии. Использование комбинированных вакцин может уменьшить число получаемых пациентом инъекций и облегчить озабоченность, связанную с числом инъекций.

Минимальный возраст применения комбинированных вакцин – это самый старший минимальный возраст для каждого отдельного компонента; минимальный интервал между дозами равен наибольшему минимальному интервалу любого из отдельных компонентов. Например, при использовании комбинированной Hib-гепатитной B вакцины минимальный возраст применения финальной дозы – 12 месяцев, так как это требуемый минимальный возраст для последней дозы Hib серии. Должен поддерживаться и рекомендованный минимальный интервал между дозами (Таблица 2) (А – I).

Потенциальные преимущества комбинированных вакцин включают 1) увеличение частоты охвата вакцинацией (В – II), 2) своевременный охват вакцинацией детей, отстающих от графика (B – II), 3) снижение стоимости транспортировки и хранения, 4) снижение стоимости дополнительных визитов к медицинскому работнику (в лечебное учреждение), необходимых при раздельной вакцинации, и 5) облегчение введения новых вакцин в программу вакцинации (A – II).

Потенциальный ущерб от применения комбинированных вакцин включает следующее: 1) нежелательные события, которые могут появляться чаще после применения комбинированных вакцин по сравнению с раздельным применением антигенов при одном и том же визите (Уровень доказательности А); 2) путаница и сомнения в отношении выбора комбинированных вакцин и графика для введения последующих доз, особенно когда вакцинация проводится многими медицинскими работниками, которые могут использовать различные вакцинные продукты; 3) снижение иммуногенности одного или более компонентов (Уровень доказательности С); 4) экстра дозы антигенов в фиксированных продуктах (например, медицинский работник, который использует DTaP-гепатитную B-IPV вакцину даёт экстра дозу гепатитного В компонента) и 5) более короткий срок годности, чем у отдельных компонентов вакцин.

Экономическая польза использования комбинированных вакцин не всегда ясна, поскольку комбинированные продукты могут иметь потенциально повышенную или сниженную стоимость в сравнении с отдельными компонентами вакцин. Цена комбинированной вакцины может превосходить общую цену отдельных вакцин, содержащих те же антигены. Однако комбинированные вакцины могут представлять лучшую полную экономическую цену, если принять во внимание прямую и непрямую стоимость экстра инъекций, отсроченные и пропущенные вакцинации и дополнительную работу по введению вакцин и их хранению (A – II).

Использование комбинированных вакцин в большинстве случаев более предпочтительно, чем проведение отдельных инъекций эквивалентных компонентов моновакцин. Обсуждение выбора комбинированной вакцины или нескольких нужных моновалентных должно включать оценку медицинских работников, предпочтения пациентов (или их родителей и законных представителей) и потенциал нежелательных событий. Исключение составляет первая доза вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы (MMRV). Если родители и законные представители ребенка не отдают предпочтения MMRV вакцине, в качестве первой дозы для детей в возрасте 12–47 месяцев, должны быть применены раздельно MMR (вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи) и отдельно – вакцина от ветряной оспы (В – II).

Может возникнуть ситуация, в которой один компонент комбинированной вакцины особенно предпочтителен по сравнению с другими компонентами той же самой вакцины. Сегодня трудно сказать, насколько целесообразно в этой ситуации применение комбинированной вакцины. Будущие исследования новых лицензированных комбинированных вакцин должны быть сосредоточены на безопасности доз, введение которых не нужно, так как пациент уже вакцинирован этими агентами, или на том, улучшает ли комбинированная вакцина своевременность вакцинации и обладает ли потенциальным снижением стоимости предупреждение болезни в результате своевременной вакцинации.

Должны использоваться только лицензированные комбинированные вакцины (С – I). Медицинские работники, осуществляющие вакцинацию, не должны комбинировать отдельные вакцины в одном шприце для совместного применения, за исключением смешивания, показанного для возраста пациента и исключительно специфичного для лицензированного продукта с наклеенным ярлыком. Например, в Соединённых Штатах только две комбинации вакцин (DTaP-IPV/Hib вакцина, маркированная как Pentacel, и DTaP/Hib, маркированная как TriHibit) содержат отдельные компоненты антигенов, для которых FDA одобрила смешивание отдельных компонентов пользователем. Безопасность, иммуногенность и эффективность не лицензированных комбинаций неизвестна и поэтому они не должны использоваться (С – I).

Фактически ассоциированные и комбинированные вакцины существуют давно: первой такой ассоциированной вакциной стала инактивированная полиомиелитная вакцина Солка (1954 г.), содержащая три вируса полиомиелита (типы 1–3). В 1957 году была создана комбинированная вакцина АКДС (против трёх инфекций), а в 1958 году – ассоциированная живая полиомиелитная вакцина Сэбина (с теми же тремя вирусами полиомиелита). Все эти вакцины безопасно и эффективно используются в течение 50–60 лет. Показания к одномоментному введению трёх вакцин – против кори, паротита и краснухи – послужили в 1970 году основанием для создания тривакцины, после чего новые комбинированные вакцины стали создаваться почти ежегодно и с большим количеством компонентов.

Ассоциированными вакцинами являются вакцины против гриппа (3 компонента), рекордсменом среди ассоциированных вакцин являются вакцины против пневмококковой инфекции (23 компонента в полисахаридной вакцине, 1976 год, и 13 компонентов в последнем варианте конъюгированной пневмококковой вакцины).

Появление новых комбинированных вакцин с увеличенным числом компонентов породило сомнение в их безопасности. В 1960-х годах такое опасение было высказано в отношении вакцины против кори, паротита и краснухи. В 2002 году в США был даже выпущен обзор о возможном снижении иммунитета и повышении восприимчивости к инфекциям в связи с увеличением антигенной нагрузки при применении комбинированных вакцин. Однако, специально проведенные исследования не подтвердили опасений и не выявили связи между вакцинацией против кори-паротита-краснухи и повышением частоты бактериальных и других вирусных инфекций у привитых. Однако выявлено повышение частоты фебрильных судорог и местных реакций на введение комбинированных вакцин (например, пятивалентной вакцины).

Помимо безопасности применения комбинированных (многокомпонентных) вакцин общество интересовал вопрос о возможном отрицательном влиянии их применения на иммунную систему ребенка. Однако вакцинация в рамках календаря прививок затрагивает лишь незначительную часть потенциала иммунной системы младенца и ребенка. Даже при гипотетической возможности введения ребенку 10 000 вакцин в один день, иммунная система сохранит способность к ответу на инфекционные и другие чужеродные агенты.

Более того, практика вакцинации в отношении живых вакцин продемонстрировала стимуляцию гетерологичного иммунитета, проявившуюся в меньшей заболеваемости и смертности привитых от других причин. В многочисленных работах зарубежных авторов было показано отсутствие повышения восприимчивости детей к инфекциям после введения вакцин и выявлено даже снижение общей заболеваемости детей даже в течение первого месяца после прививки. Было выявлено снижение частоты инвазивных бактериальных кишечных инфекций у детей, получивших АКДС. В ряде работ, в том числе «слепых» и близнецовых, проведённых в развивающихся странах, в группах привитых живыми вакцинами детей смертность была в 2,1–5,0 раз ниже, чем в контрольной группе, где вводились плацебо или инактивированные вакцины.

Однако применение комбинированных вакцин получило распространение благодаря установлению высокой эффективности вакцинации сразу против нескольких инфекций и равной безопасности с введением моновакцин. Так, в Дании проводилось наблюдение более 805 тысяч детей в течение 11 лет (с 1990 по 2001 год), получивших комбинированную вакцину АКДС с цельноклеточным и бесклеточным коклюшным компонентом в комбинации с ИПВ (вакцина АДС-ИПВ). С 1993 года эти комбинированные вакцины вводилась вместе с вакциной от гемофильной инфекции тип b, а в возрасте 15 месяцев детям вводилась комбинированная вакцина против кори-паротита-краснухи. Учёт всех случаев госпитализации по поводу ОРЗ, вирусной и бактериальной пневмонии, острых кишечных инфекций, сепсиса, бактериального менингита, вирусных поражений ЦНС (так называемые «нецелевые» инфекции) показал, что введение вакцин, в том числе комбинированных, не оказывает влияния на риск госпитализации ребенка по поводу других бактериальных или вирусных инфекций.

Наряду с эффективностью и безопасностью комбинированные вакцины выявили большую экономическую эффективность, так при использовании комбинированной вакцины против кори-паротита-краснухи в условиях Москвы в 2005 году затратно-выигрышный анализ составил +23,5 млн. рублей (при −4,3, −1,1, и −5,4 млн. рублей при использовании соответственно моновакцин живой коревой, живой паротитной и обеих моновакцин одновременно). По России ежегодный предотвращенный экономический эффект от трёх инфекций при использовании тривакцины составляет 110,8 млн. рублей (при затратах на вакцинацию в 87,3 млн. рублей).

Экономическая выгодность вакцинопрофилактики с использованием комбинированных вакцин, в том числе против кори-паротита-краснухи доказана и в развитых странах (Дании, Финляндии, Норвегии, США, Франции, Исландии, Израиле), и в развивающихся странах (Панаме, Барбадосе, Гвиане, на Карибских островах и др.).

Настоящие рекомендации предназначены не только для повышения информированности врачей о тех или иных вакцинах (их в полном объеме можно получить из доступных источников), не о показаниях к проведению вакцинации и графиках ее проведения для разных категорий пациентов – они также в полном объеме содержатся в Национальном календаре профилактических прививок и Календаре прививок по эпидемическим показаниям, утвержденных Приказом Минздрава России от 21.03.2014 N 125н или комментариях к ним, но и для повышения приверженности врачей тем приёмам и методам вакцинации, которые могут повысить охват вакцинацией населения, прикреплённого к отделению общей врачебной практики или врачебному участку поликлиники.

Врачи, имеющие опыт в проведении вакцинации при необходимости, в интересах повышения охвата вакцинацией, завершения вакцинальных серий и снижения инъекционной нагрузки в определённые периоды жизни детей, могут использовать гибкий график вакцинации без нарушения рекомендованного минимального возраста и минимальных интервалов между дозами в серии. В зависимости от того, какие вакцины получены в течение первого года жизни, ребенок может получить до девяти инъекций во время визитов от 12 до 15 месяцев (MMR – от кори, эпидемического паротита, краснухи; ветряной оспы, Hib – гемофильной инфекции типа b, пневмококковой конъюгированной вакцины – PCV; детского дифтерийного и столбнячного анатоксина и бесклеточной коклюшной – DtaP, инактивированной полиовирусной – IPV, гепатитной А, гепатитной В и гриппозной вакцин). Хотя нет определенного ограничения числа инъекций, медицинский работник может обеспечить (гарантировать) основную серию доз при каждом визите без проведения слишком большого числа инъекций. Чтобы уменьшить число инъекций во время визитов между 12 и 15 месяцами жизни, серия гепатитных В и 3 доза инактивированной полиовакцины (IPV) могут быть применены перед первым днём рождения ребенка.

Большинство детей в возрасте 1 года, которые получили 2 дозы вакцины Hib – от гемофильной инфекции типа b (белок полирибозилрибитол фосфат-менингококковой наружной мембраны [PRP‒OMP]) или три дозы Hib вакцины (PRP-столбнячной [PRP-T]) и 3 предшествующие дозы DTaP и пневмококковой конъюгированной вакцины – PCV, имеют полную защиту против гемофильной инфекции типа b, дифтерии, коклюша и пневмококковой инфекции, которая сохраняется на протяжении младенческого возраста (до 23 месяцев жизни). Третья (PRP-OMP) или четвертая (PRP-T) доза Hib серии и четвертая доза DTaP и PCV являются критическими для повышения титра антител и обеспечения продолжительной защиты. Четвертая доза DtaP рекомендована в возрасте 15–18 месяцев, но может быть применена раньше, в 12 месяцев, если шесть месяцев прошло после третьей дозы и если есть озабоченность, что ребенок может не вернуться для вакцинации в возрасте 18 месяцев.