«Северо-Осетинская государственная медицинская академия»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ПРАКТИЧЕСКОГО ЗАНЯТИЯ

Пузырные дерматозы. Владикавказ 2012

Цель занятия: приобретение современных знаний по эпидемиологии, этиопатогенезу пузырных дерматозов, практических навыков и умений по их клинической, лабораторной и дифференциальной диагностике, выбору оптимальных методов терапии и профилактики.

Содержание обучения

На занятии разбираются вопросы:

1. Истинная пузырчатка

2. Буллезный пемфигоид

3. Герпетиформный дерматит Дюринга

4. Доброкачественная семейная пузырчатка Хейли-Хейли

Информационный блок

Истинная пузырчатка- это приобретенное заболевание, характеризующееся акантолитическим механизмом, ведущим к образованию пузырей.

Различают следующие виды истинной пузырчатки:

-вульгарная

-вегетирующая

-листовидная

-бразильская

-эритематозная

Вульгарная пузырчатка

Вульгарная пузырчатка — чаще всего хроническое заболевание, при котором на имеющей нормальный вид коже и видимых слизистых оболочках появляются пузыри. Без лечения заболевание может иметь смертельный исход.

Заболевание нераспространенное и не связано с полом пациента. Преимущественно поражаются люди в возрасте от 30 до 60 лет, но может возникнуть и в детском, и в старческом возрасте. У пациентов еврейской национальности вульгарная пузырчатка регистрируется чаще, чем у других этнических групп.

Этиопатогенез

Этиология неизвестна. Заболевание может возникать спонтанно или в связи с УФ, рентгеновским облучением, ожогом. Реже возникает в комбинации с другими аутоиммунными заболеваниями. При предрасположенности к аутоиммунной реакции вульгарная пузырчатка может быть вызвана приемом медикаментов. К ним относятся лекарственные вещества, содержащие сульфгидрильные группы, такие как D-пеницилламин, туберкулостатики, ибупрофен, индометацин.

Аутоиммунная реакция при вульгарной пузырчатке направлена против эпидермального гликопротеина десмоглеин-3, что приводит к нарушению контакта между соседними клетками эпидермиса и образованию акантолитической щели.

Клиническая картина

Заболевание начинается незаметно и чаще без явной причины. На каком-либо участке кожи, часто в области пупка, возникают прозрачные дряблые пузыри с серозным содержимым, которые быстро вскрываются с образованием эрозий.

Примерно в 50 % случаев заболевание начинается в полости рта. Здесь тонкие пузыри быстро разрываются вследствие мацерации, поэтому в клинической картине преобладают болезненные эрозии. Могут поражаться глаза (хронический конъюнктивит, хронический блефарит без рубцевания).

Все большие поверхности кожи поражаются эрозиями и покрываются корками, если они вторично не инфицируются, то могут заживать, не оставляя следов.

Симптомы, характерные для пузырчатки: если потянуть за обрывок пузыря, то можно сместить верхние слои эпидермиса вблизи пузыря (феномен Никольского I); при трении кожи между пузырями (феномен Никольского II), а также видимо здоровой кожи на участках, лишенных высыпаний (феномен Никольского III) происходит отслойка верхних слоев эпидермиса. Это признаки акантолиза. К моменту ремиссии эти феномены отсутствуют.

Предсказать течение заболевания невозможно. В течение нескольких лет на одних и тех же участках кожи или слизистых оболочках могут возникать отдельные пузыри и через несколько недель снова регрессировать (перемежающееся течение).

Смерть наступает через несколько лет, вследствие вторичных осложнений (сепсис, бронхопневмония, кахексия), а при остром течении - через несколько месяцев.

Морфологическими особенностями акантолитических клеток являются округлая (овальная) форма, разобщенность, меньшая, чем размер нормальных эпидермоцитов, величина, интенсивная окраска ядра, наличие в ядре 2—3 крупных ядрышек, наличие вокруг ядра светло-голубой зоны, неравномерная окраска цитоплазмы : по периферии клетки – сгущение окраски в виде интенсивного синего ободка (зона концентрации).

Гистопатология

Пузыри расположены внутриэпидермально.

Иммунологические исследования

Посредством метода прямой иммунофлуоресценции между эпидермальными клетками в пределах пузыря и его краевой зоны обнаруживаются сетчатообразные отложения иммуноглобулинов (IgG, IgA), которые выявляются во всех слоях эпидермиса независимо от уровня образования трещины.

Методом непрямой иммунофлуоресценции в острой стадии заболевания почти у всех пациентов доказывается наличие в сыворотке аутоантител.

Примерно в 1 % случаев при непрямой иммунофлуоресценции доказательство пемфигусных антител неспецифично и не ассоциируется с вульгарной пузырчаткой. Пемфигусподобные антитела описаны при обширных ожогах, при синдроме Лайелла, при миастении беременных и других заболеваниях. Они могут быть также обусловлены перекрестной активностью антигенов групп крови А и В.

Вегетирующая пузырчатка

Вегетирующая пузырчатка — это особая форма вульгарной пузырчатки, характеризующаяся ограниченными папилломатозными разрастаниями у пациентов с относительно хорошей сопротивляемостью заболеванию. Различают два ее типа — Ноймана (Neumann) и Аллопо (Hallopeau).

Вегетирующая пузырчатка Ноймана

Начинается обычно с дряблых беловато-мутных пузырей, которые быстро надрываются. На эрозированных поверхностях развиваются папилломатозные разрастания, так называемые вегетации в интертригинозных участках, где их развитию способствуют мацерация и микробное обсеменение.

Вегетирующая пузырчатка типа Аллопо

Преимущественная локализация - интертригинозные пространства, периоральная область, волосистая часть головы. Первичным элементом является не дряблый пузырь, а желтовато-гнойная пустула. После разрыва у основания пустулы образуются верруциформные папилломатозные пролиферации, которые мокнут и неприятно пахнут. Типичен рост краев при возникновении новых пустул.

Листовидная пузырчатка

Другой разновидностью вульгарной пузырчатки является листовидная пузырчатка, при которой нарушение интраэпидермальной целостности вследствие акантолиза происходит не супрабазально, а в верхнем Stratum spinosum или Stratum granulosum. Поэтому крышка пузыря очень тонкая и легко надрывается. Клинически на передний план выступает мокнущее тестообразное шелушение с неприятным запахом. Заболевание относительно редкое. Могут болеть дети, но чаще болеют лица в возрасте между 30 и 60 годами. И в этом случае преимущественно заболевают лица еврейской национальности.

Себорейная пузырчатка

Синонимы: эритематозная пузырчатка синдром Senear-Usher.

Клинически и гистологически заболевание представляет собой морфологический вариант листовидной пузырчатки. Болезнь очень редкая и ограничивается себорейными участками на лице, голове, груди и спине. Иногда имеются единичные очаги, но чаще поражение симметрично. Клиническая картина на лице напоминает себорейную экзему или поверхностную хроническую эритематозную волчанку. На спине и груди очаги покрываются корочкой и склонны к поверхностным эрозиям, напоминая в большей степени о листовидной пузырчатке. На слизистых изменений нет, а субъективные симптомы незначительны.

Лечение

Со времени введения глюкокортикоидов и иммуносупрессивных препаратов летальность от заболевания значительно снизилась. Начальные дозы при распространенной пузырчатке составляют 1-2мг/кг массы тела преднизолона или изодозы других глюкокортикоидов. Так продолжают 4—6 недель, после этого высокие ежедневные дозы относительно быстро уменьшают и подбирают поддерживающие дозы (5,0—15,0 мг в день). При недоборе этих доз снова может начаться рецидив. При длительном приеме кортикостероидов могут развиться побочные явления: сахарный диабет, катаракта, язва желудка, гипертония, остеопороз, активизация органного туберкулеза, кандидозные инфекции и другие заболевания. Рекомендуется также комбинация с иммуносупрессивными препаратами: азатиоприн (имурек), если он прописывается в начальной фазе заболевания в ежедневных дозах 100—200 мг в комбинации с глюкокортикоидами. Циклофосфамид (эндоксан 50-100—150—200 мг/день), метотрексат (25—30 мг внутривенно или перорально раз в неделю), а также циклоспорин А (25мг) (сандиммун 2,5—5,0 мг/кг веса в день) могут помочь экономить стероиды, прежде всего в тех случаях, когда заболевание при приеме высоких доз стероидов перешло в стадию первой ремиссии.

При самой тяжелой форме течения с успехом применяется так называемая пульс-терапия: кратковременное внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидов (100—150 мг дексаметазона (4мг в одной ампуле) внутривенно в течение 3 дней в месяц) и циклофосфамида (500—1500 мг внутривенно каждые 2—4 недели (200 мг в одной ампуле), позднее через более длительные интервалы) общей длительностью 6 месяцев в комбинации с малыми дозами циклофосфамида внутрь с интервалом. При приеме всех иммуносупрессивных препаратов необходимо следить за побочными действиями, к которым относят токсическое действие на костный мозг, печень и почки, стерильность и тератогенность, подверженность инфекциям. Поэтому рекомендуется совместное консультативное ведение пациента вместе с терапевтом. В качестве дополнительного мероприятия проводится плазмаферез с заменой большого объема плазмы в целях снижения уровня аутоантител в сыворотке. Плазмаферез должен комбинироваться с приемом высоких доз глюкокортикоидов и иммуносупрессивных средств. Эта терапия показана пациентам с быстро прогрессирующей и распространенной вульгарной пузырчаткой, которые не реагируют на традиционную терапию.

Вторичные бактериальные и микотические инфекции требуют лечения антибиотиками или антимикотическими препаратами, а при усилившейся анемии — повторных переливаний крови. Следует обратить внимание на достаточное поступление жидкости, калорийное и богатое белком питание и прием витаминов (витамины С, комплекс витаминов В). При долговременной терапии глюкокортикоидами следует подумать и о достаточном поступлении в организм калия.

Местное лечение

Прогноз следует делать с осторожностью. Если пациенты в целях лечения длительное время принимали высокие дозы глюкокортикоидов и цитостатиков, следует ожидать проявления их побочных действий.

Герпетиформный дерматоз Дюринга

Герпетиформный дерматоз Дюринга (герпетиформный дерматит Дюринга) — это доброкачественное хроническое рецидивирующее полиморфное кожное заболевания, сопровождающееся жгучим зудом и образованием герпетиформных пузырей и при котором часто присутствует глютенсенситивная энтеропатия (целиакия).

Заболевание редкое (1 на 800 дерматологических пациентов) и наступает чаще всего между 30 и 45 годами жизни, но может быть и у детей. Мужчины болеют чаще женщин (3 : 2). Относительно часто герпетиформный дерматоз Дюринга отмечается в Северной Европе, особенно в Скандинавии.

Этиопатогенез

Этиология неизвестна. Иммунологические и генетические исследования трактуются в пользу того, что герпетиформный дерматоз представляет собой особую форму течения целиакии с характерными кожными проявлениями. Примечательна особая чувствительность пациентов к галогенам, в частности, к йодиду калия.

Клиническая картина

Заболевание развивается либо медленно, либо возникает внезапно и вызывает субъективно ощущающийся жгучий или болезненный зуд.

Места предпочтительной локализации симметрично расположенных экзантем — верхний плечевой пояс, область ягодиц и волосистая часть головы, затем разгибательные поверхности предплечий и локти, а также колени и разгибательные поверхности голеней. Реже поражаются только локти и колени. Слизистая полости рта практически никогда не поражается. Для кожных изменений типичен полиморфизм. Вначале в местах предпочтительной локализации возникают эритематозные, уртикарные или папулезные изменения кожи. Как только появляются сгруппированные герпетиформные пузырьковые высыпания, диагноз становится ясен. Иногда пузырьки очень мелкие и расположены в коже как дробинки, они лучше обнаруживаются пальпаторно, чем на глаз. Причудливые пузырьки всегда упругие и имеют плоскую устойчивую покрышку.

Диагноз

устанавливается на основании

1. анамнеза (непереносимость препаратов йода, наличие глютеновой энтеропатии);

2. клинической картины;

3. лабораторных данных;

4. гистологических данных;

5. реакции прямой иммунофлюоресценции здоровой на вид кожи (отложения IgA в сосочковом слое дермы).

Факт непереносимости препаратов йода устанавливается на основании результатов пробы Ядассона. Проба Ядассона бывает двух видов: наружная ( кожная) и внутренняя.

Кожная проба Ядассона проводится с мазью, содержащей 50% калия йодида с безводным ланолином или вазелином в качестве основы, под окклюзионную повязку. При положительной пробе образуются эритема, везикулы, папулы через 24 ч.

Внутренняя проба проводится при отрицательной кожной пробе с 3-5% р-ром калия йодида. Назначают внутрь 2-3 столовые ложки раствора. Проба считается положительной при обострении процесса.

Лабораторные данные

В общем анализе крови - эозинофилия

Цитология мазка со дна пузыря- акантолитические клетки отсутствуют, много эозинофильных лейкоцитов.

Гистопатология - субэпидермальный пузырь натяжения без акантолиза.

Иммунологические исследования

Важнейшим диагностическим критерием являются гранулярные отложения IgA в кончиках дермальных сосочков и вдоль базально-мембранной зоны.

Лечение

Рекомендуется комплексное лечение герпетиформного дерматоза Дюринга, основой которого является безглютеновая диета и назначение препаратов сульфонового ряда.

Препараты сульфонового ряда

Считаются базисными при терапии дерматоза Дюринга. Лучше всего оправдали себя такие сульфоны, как дапсон. Обычно взрослым достаточно доз в 50—150 мг ежедневно для достижения терапевтического контроля над проявлениями заболевания. Однако диапазон последующих морбостатических доз достаточно большой: для некоторых пациентов достаточно 50 мг дапсона через день, другим же нужно более 150 мг ежедневно. При лечении сульфонами после ремиссии высыпаний необходимо рассчитать минимальную поддерживающую дозу.

ДДС (дапсон, авлосульфон) назначают пятидневными курсами с одно- или двухдневным перерывом. Рекомендуется проведение 2—4 курсов терапии. Препарат ДДС (реже — его производные) обладает побочными эффектами в виде общей слабости, головокружения, головных болей, диспепсии, тахикардии. Может быть цианоз губ и ногтевых фаланг вследствие образования метгемоглобина и развития анемии. Возможно развитие фотосенсибилизации, токсикодермии, агранулоцитоза, лейкопении, периферической нейропатии. Для устранения побочных эффектов ДДС-терапии рекомендуется ежедневный прием витамина С в дозе 500—1000 мг.

Буллезный пемфигоид

Хронический, относительно доброкачественный дерматоз, характеризующийся высыпанием напряженно наполненных пузырей на нормальной или гиперемированной коже. Этнической и половой предрасположенности нет. Заболевание встречается чаще всего у пациентов после 70 лет. Очень редко может возникать в детском возрасте: ювенильный пемфигоид.

Этиопатогенез

Этиология неизвестна. В основе этого заболевания лежит аутоиммунная реакция с образованием аутоантител на протеин, который является нормальной составной частью базальной мембраны, что вызывает нарушение целостности связей между эпидермисом и дермой и приводит к образованию субэпидермальных пузырей.

Буллезный пемфигоид встречается и как паранеопластический синдром. Примерно у 16— 30 % преимущественно пожилых пациентов в связи со вспышкой заболевания или позднее обнаруживаются злокачественные опухоли (карцинома простаты, грудной железы или бронхиальная карцинома). Возможна также провокация заболевания посредством лекарственных средств, УФ- или рентгеновского облучения.

Клиническая картина

Местами преимущественной локализации симметричных высыпаний являются боковые участки шеи, подмышечные впадины, ингвинальные складки, внутренняя сторона бедер и верхняя часть живота. На видимо здоровой коже, но чаще на элевированных эритемах, без причины вдруг появляются упругие пузыри часто причудливой формы с прозрачным содержимым. Их диаметр от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Типичным является то, что позднее у части пузырей имеется геморрагическое содержимое, так как при субэпидермальном нарушении целостности разрушаются поверхностные капилляры сосочкового слоя. Поэтому возникающие эрозии часто покрываются геморрагической корочкой. Упругие пузыри гораздо более устойчивы, чем пузыри при вульгарной пузырчатке, так как их покрышку образует весь эпидермис.

Изменения на слизистой полости рта в форме маленьких пузырей или чаще вторичных, по форме четко ограниченных эрозий без фибринозных отложений имеют место в 20—30 % случаев и приводят к болезненным ощущениям. Их тенденция к выздоровлению незначительна. Заболевание протекает хронически с приступами и ремиссиями в течение месяцев и лет. При отсутствии лечения смертность ниже, чем при вульгарной пузырчатке. Она оценивается примерно в 40 % и наступает вследствие вторичных осложнений, таких как бактериальные инфекции — бронхопневмония, сепсис.

Лабораторные данные

Типичны вторичные анемия, лейкоцитоз с легкой эозинофилией и повышение СОЭ. Содержание альбумина в крови может быть снижено. Показатели IgE в сыворотке повышены у 60 % пациентов.

Гистопатология

Появление пузыря вызвано образованием субэпидермальной трещины. Покрышка пузыря состоит целиком из эпидермиса.

Иммунологические исследования

Прямая иммунофлуоресценция доказывает наличие в области пузыря, в его краевой зоне и в здоровой коже линейных отложений иммуноглобулинов в области базально-мембранной зоны (в пределах Lamina lucida).

Непрямая иммунофлуоресценция доказывает наличие в сыворотке у 70—80 % пациентов циркулирующих антител (пемфигоидных антител).

Лечение

Системные глюкокортикоиды можно рекомендовать как средство выбора. Дозы выбираются меньшими, чем при вульгарной пузырчатке. Для достижения ремиссии обычно бывает достаточно 40—80 мг преднизолона ежедневно или же изодозы других глюкокортикоидов (метилпреднизолона, урбазона, фторкортолона, ультралана).

Из-за возраста пациентов такие побочные действия поддерживающей терапии, как сахарный диабет, остеопороз или подверженность воздействию инфекций, могут проявиться раньше и быть более выраженными.

При достижении ремиссии доза глюкокортикоидов должна быть снижена до необходимой при поддерживающей терапии.

Рекомендуется метотрексат (15—50 мг внутривенно раз в неделю или 5—10 г перорально с 12-часовыми интервалами 3 раза в неделю) как моносредство или в комбинации с глюкокортикоидами. Однако у большинства пожилых пациентов следует учесть возможность медикаментозной иммуносупрессии и вторичных бактериальных или микотических инфекций.

Плазмаферез при буллезном пемфигоиде имеет стероидосберегающее действие, но с учетом пожилого возраста пациентов и отсутствия корреляции между титрами антител и активностью заболевания, показан лишь в небольшом числе случаев.

Для местного лечения рекомендуется после вскрытия пузырей использование дезинфицирующих средств с красителем (бриллиантовая зелень 0,1—0,5 % водный раствор), поливидон-йод, мази с антибиотиками и ванны с антисептическими добавками; при больших по площади эрозиях — накладка марлевых повязок для ран. Может помочь и современный хирургический перевязочный материал. При локализованном заболевании можно использовать глюкокортикоиды местно.

Литература

1. О.Л. Иванов, В.А. Молочков, Ю.С. Бутов, С.С. Кряжева. Кожные и венерические болезни. Учебник. –М.: «Шико», 2002. С.131-143

2. Ю.К. Скрипкин, А.А. Кубанова, В.Г. Акимов. Кожные и венерические болезни. Учебник. -М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2007. С.223-234

3. Клиническая дерматовенерология. Руководство для врачей. Под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова.– М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – Т.1. С. 264-282

4. Клинические рекомендации. Российское общество дерматовенерологов. Дерматовенерология. -М.: «ДЭКС-ПРЕСС» , 2010. С.367-383

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования