3.3 Иммунный ответ.

Иммунным ответом называют специфическую реакцию, направленную на удаление конкретных чужеродных субстанций (антигенов) из внутренней среды организма и формирование иммунологической памяти об этих антигенах. Иммунный ответ имеет две взаимосвязанные составляющие, основой которых служат механизмы естественной резистентности и специфической иммунной реактивности.

Филогенетически более древние механизмы естественной резистентности связаны с воспалительной реакцией. Они включают примитивные механизмы обнаружения чужеродных субстанций, в частности, основанные на узнавании белками – лектинами определенных углеводных групп, которые несвойственны данному организму или присутствуют на его клетках в замаскированной форме (лектиновое распознавание).

Основным результатом действия факторов естественной резистентности является цитолиз – гибель и расщепление чужеродных клеток. Существует три типа механизмов цитолиза: внеклеточный (обуловленный секретируемыми продуктами), внутриклеточный (осуществляемый путем фагоцитоза) и контактный (его основой служат сигналы, возникающие при межклеточных контактах, которые включают активную, т.е. требующую затрат энергии и участия ферментов форму гибели клеток – мишеней – апоптоз). Внеклеточный цитолиз обычно осуществляют эозинофилы, внутриклеточный – нейтрофилы и макрофаги, контактный – естественные киллеры.

Наиболее эффективной формой цитолиза является внутриклеточный цитолиз, осуществляемый по механизму фагоцитоза, т.е. поглощения объекта клеткой. Это связано с тем, что внутриклеточная среда содержит наиболее полный набор факторов, способных вызвать гибель и расщепление клеток. Важными предпосылками фагоцитоза являются хемотаксис и распознавание объекта фагоцитоза мембранными рецепторами фагоцитов. При поглощении объекта формируется фагосома, которая сливается с лизосомой, содержащей необходимый набор бактерицидных агентов. Здесь происходят гибель объекта фагоцитоза и его расщепление с последующим выбросом продуктов деградации. Основными агентами, вызывающими гибель фагоцитированных клеток, являются продукты кислородного метаболизма, производные галогенов, окись азота, некоторые ферменты и другие факторы.

Естественные киллеры лишены антигенраспознающих рецепторов; им свойственно лектиновое распознавание углеводных структур, которые присутствуют на поверхности быстро делящихся клеток и некоторых чужеродных агентов. NK – клетка выделяет в зону контакта перфорин, формирующий в мембране клетки – мишени пору, через которую в нее проникают молекулы, включающие апоптоз клеток – мишеней. Распознавание NK – клетками аутологичных молекул MHC – I приводит к блокаде цитолиза, что служит механизмом защиты собственных клеток организма.

Цитолиз может быть вызван также гуморальными факторами системы комплемента. Эта система включает несколько компонентов комплемента, активируемых по каскадному принципу. Запуск активационного каскада вызывают иммунные комплексы (классическая активация комплемента) или взаимодействие с поверхностью чужеродных клеток (альтернативная активация). Результатом активации системы комплемента является опсонизация клеток его компонентами и формирование пор в клеточной мембране. Активация сопровождается освобождением пептидов – продуктов расщепления компонентов комплемента, которые оказывают хемотаксическое и сосудорасширяющее действие.

Клетки, обеспечивающие естественную резистентность, особенно макрофани, секретируют бактерицидные и другие факторы, в частности провоспалительные цитокины – интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли, хемокины.

Цитокины – белковые продукты клеток, лишенные специфичности в отношении антигенов и определяющие межклеточные взаимодействия при воспалении, иммунном ответе, гемопоэзе, межсистемных коммуникациях.

Связующим звеном между факторами естественной резистентности и антигенспецифической составляющей иммунного ответа служат антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки кожи и слизистых оболочек поглощают, обрабатывают антиген, мигрируют в лимфоидные органы и в них «представляют» CD4 T – хелперам антигенный пептид в составе молекул MHC – II. Этот процесс является ключевым событием иммунного ответа. Для активации Т – хелперов, помимо распознавания комплекса антигенный пептид – молекула MHC – II, требуется действие дополнительных сигналов – костимуляция. Она достигается благодаря взаимодействию молекул CD80 и CD86 антигенпредставляющей клетки с молекулой CD28 T – хеспера и молекулы CD 40 антигенпредставляющей клетки с молекулой CD154 на поверхности Т – хелпера.

Активация лимфоцитов является результатом передачи сигнала от антигенспецифического рецептора и дополнительных рецепторов к регуляторным участкам генов, индукция которых необходима для проявления функций лимфоцитов. Сигнал передается путем последовательной активации ферментов, с участием которых происходит формирование активных форм транскрипционных факторов, способных индуцировать активность соответствующих генов. У лимфоцитов это прежде всего гены ростовых факторов и их рецепторов.

Активация создает предпосылки для пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Важность пролиферации обусловлена исходной малочисленностью клеток в тех клонах, которые вовлекаются в иммунный ответ.

Для достижения эффективного иммунного ответа численность клеток должна существенно увеличиться. Это достигается путем действия на активированные клетки цитокинов, обладающих активностью факторов роста. Для Т – лимфоцитов это преимущественно ИЛ – 2, для В – лимфоцитов – ИЛ – 4.

Основой гуморального иммунного ответа служит реакция В – лимфоцитов на связывание свободного антигена и костимуляцию со стороны Th2 –хелперов. Взаимодействие В – клеток и Т – хелперов является двусторонним: В – лимфоциты выполняют роль антигенпрезентирующих клеток и в то же время получают от них костимулирующий сигнал, запускаемый через молекулу CD40. Он обеспечивает выживаемость активированных В – лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов в последовательности IgM, IgE, IgA и обеспечивает непрерывное повышение сродства (аффинитета) рецептора и антител к антигену. Эти процессы завершаются дифференцировкой В – лимфоцитов в плазматические клетки, которые секретируют антитела.

Клеточный иммунный ответ обеспечивается Т – клетками. Существует две его разновидности – цитотоксический ответ и гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Первый тип ответа осуществляется цитотоксическими Т – лимфоцитами; ГЗТ реализуется в основном CD4 клетками и макрофагами. Цитотоксические Т – лимфоциты, дифференцировавшиеся и размножившиеся под влиянием ИЛ – 2, распознают антигенный пептид, связанный с молекулами MHC – I, и лизируют их. Лизис осуществляется путем индукции апоптоза клеток – мишеней в основном по перфориновому механизму.

ГЗТ развивается в две фазы. Во время индукторной фазы происходят сенсибилизация CD4 T – клеток в ответ на действие антигена в составе молекулы MHC – II и их дифференцировка в хелперы Th1 типа. При повторном поступлении антигена развивается эффекторная фаза ГЗТ:Тh1 – клетки мигрируют в очаг поражения, выделяют интерферон (gamma), активирующий макрофаги, которые проявляют фагоцитарную, секреторную и киллерную активность. Цитокины, выделяемые Т – клетками при всех вариантах иммунного ответа, активируют естественные киллеры, значительно повышая цитолитическую эффективность.

Параллельно формированию эффекторных механизмов в процессе иммунного ответа образуются клетки памяти. Это – долгоживущие лимфоциты Т – и В - классов, которые непосредственно не участвуют в первичном иммунном ответе, но обеспечивают ускоренное развитие более интенсивной и генерализованной реакции на повторное поступление того же антигена – вторичного иммунного ответа.