Структурні зміни аутосом
Синдром котячого крику характеризується каріотипом 46,XX,5p- або 46,XY,5p-. Це відкриття зробив Дж. Лежен у 1963 році. Цитогенетично в більшості випадків спостерігається делеція з втратою від ½ до 1/3 довжини короткого плеча 5 хромосоми.
Фенотипові прояви синдрому котячого крику. Найбільш характернина ознака – «крик кішки» – обумовлена змінами гортані (звуження, м’якість хрящів, зменшеня надгортанника, незвична складчастість слизової оболонки). Практично у всіх хворих є зміни мозкового черепа та обличчя: місяцеподібне обличчя, мікроцефалія, епікант, антимонголоїдний розріз очей, високе піднебіння, плоска спинка носа. Вушні раковини розмішені низько та деформовані. Крім того, зустрічаються вроджені вади серця та інших внутрішніх органів, опорно-рухового апарату (синдактилія стоп, косолапість). Харакрерн м’язева гіпотонія. Виразність клінічної картини в цілому та окремих ознак змінюються з віком. Так, “котячий крик”, м’язева гіпотонія, місяцеподібне обличчя з віком зникають майже повністю, а мікроцефалія є більш помітною, прогресує розумова відсталість, помітніше проявляється косоокість.
Більшість хворих помирає в перші роки, тільки 10 % досягають 10 річного віку. У всіх випадках хворим та їхнім батькам показане цитогенетичне обстеження, оскільки в одного з батьків можлива реципрокна збалансована транслокація, яка при мейозі може обумовити делецію ділянки 5p- (15,1-15,2).
Зміна кількості статевих хромосом
Синдром Шерешевського-Тернера характеризується каріотипом 45,XO. Це єдина форма моносомії, яка сумісна з життям у людини. Частота синдрому серед новонароджених дівчаток становить 1:2000. Захворювання описали М.О. Шерешевський у 1925 р. та Тернер у 1938 році.
Фенотиповиі прояви синдрому Шерешевського-Тернера. Хворіють тільки особи жіночої статі. З боку статевої системи спостерігається відсутність або недорозвинені яєчники (аплазія, гіпоплазія гонад), гіпоплазія матки та маткових труб, первинна амеорея, недорозвинені молочні залози, збільшена відстань між сосками. Хворі мають характерний вигляд: коротка шия з двобічними крилоподібними складками, у новонароджених лімфатичний набряк стоп , гомілок, китиць та передпліч. В підлітковому віці помітне відставання в рості, в розвитку вторинних статевих ознак. Для дорослих характерніа бочкоподібна грудна клітка, низький ріст волосся на шиї, вальгусна девіація колінних і ліктьових суглобів, антимонголоїдний розріз очних щілин, низьке розмішення вушних раковин. Характерний в’ялий вираз обличчя, напівопущені повіки і кути рота (“обличчя сфінкса”). Ріст жінок на 20-30 см нижче середнього. В окремих випадках зустрічаються вадисерця, ниркові аномалії. Інтелект переважно нормальний або дещо знижений. Хворі з синдромом Шерешевського-Тернера є безплідними.
Етіологія синдрому Шерешевського-Тернера. Причиною даного захворювання є те, що в процесі мейозу в анафазі статеві хромосоми не розійшлися до протилежних полюсів клітини. В результаті утворюються яйцеклітини з 22 хромосомами (O) або 24 хромосомами (XX) та сперматозоїди з 22 (0) або 24(XX) чи 24(XY) хромосомами. Коли нормальний сперматозоїд з X-хромосомою запліднює яйцеклітину без статевої хромосоми ( O )-яйцеклітина або нормальна яйцеклітина зливається із сперматозоїдом без статевої хромосоми, в результаті може утворитися зигота 45,XO, що дасть початок моносомії X.
Молекулярний аналіз також дозволив точно визначити специфічні гени, що відповідають за фенотип при синдромі Тернера. Наприклад, мутація в гені SHOX спричиняє низький зріст. Даний ген локалізований в дистальному сегменті Х-хромосоми та в короткому плечі Y-хромосоми (у псевдоаутосомному регіоні, що не зазнає Х-інактивації). Отже, даний ген зазнає нормальної транскрипції, перебуваючи у двох копіях в чоловіків та жінок. Так, як хворі з синдромом Тернера мають лише одну копію цього гена, то вони мають високу ймовірність розвитку низької статури.
На відміну від трисомій, вік матері не впливає на частоту народжених з синдромом Шерешевського-Тернера.
Незважаючи на те, що спадкові захворюання належать до рідкісних хвороб, в конкретній сім’ї все життя концентрується на одній хворій дитині. Така дитина потребує постійного лікування, догляду. Протягом багатьох років такі хворі належать до катекорії інвалідів, які не можуть себе обслужити. Не менше 50% всіх пацієнтів із спадковими хворобами помирє в дитячому віці. Зважаючи на дані медичні та соціальні аспекти доцільним є проведення профілактики спадкової патології. Розрізняють первинну та вторинну профілактику спадкових захворювань.
Таким чином, для точної діагностики хромосомної хвороби необхідно визначити:
1) тип мутації;
2) задіяну в процес хромосому;
3) форму - повна чи мозаїчна;
4) вид хвороби - спорадичний випадок чи успадкована форма.
Згідно з класифікацією ВООЗ спадкові дефекти обміну речовин, обумовлені генними мутаціями, поділяються за порушеннями:
• амінокислотного обміну (фенілкетонурія, цистинурія, хвороба кленового сиропу);
• вуглеводного обміну (галактоземія, фруктоземія, глікогенози);
• ліпідного обміну (хвороби Тея-Сакса, Гоше, Німана-Піка, сімейна холестеринемія));
• пуринового і піримідинового обмінів (подагра, синдром Леша-Наяна);
• аномалії обміну металів (хвороба Коновалова-Вільсона);
• обміну у речовин в еритроцитах (таласемії).
Фенілкетонурія (ФКУ)
ФКУ (англ. phenylketonuria) – хвороба нагромадження, що успадковується за автосомно-рецесивним типом, пов’язана з відсутністю ферменту фенілаланінгідроксилази, який перетворює ФА у тирозин. Отже, при ФКУ тирозин є незамінною амінокислотою.
Для рецесивного успадкування характерне сімейне накопичення рецесивного гена у двоюрідних сибсів, якщо їх батьки є братами, а матері сестрами або кузинами або коли брати і сестри однієї сім’ї вступають у шлюб з сестрами та братами іншої. Географічна, національна та релігійна ізоляція підтримує інбридинг а отже і гомозиготизацію.
У дитини з ФКУ блакитні очі, світлі шкіра та волосся внаслідок порушення утворення меланіну. Нерідко спостерігаються екзема, дерматити, підвищена чутливість до сонячних променів, папульозний висип. Характерні зміни нирок – вторинна тубулопатія, зумовлена виведенням патологічних продуктів метаболізму. Раннім симптомом є запах фенілоцтової кислоти, який характеризують як запах цвілі, мишачий чи вовчий запах від сечі та шкіри хворого. Часто у нелікованих дітей визначають мікроцефалію, виступаючу верхню щелепу з широко розставленими зубами, гіпоплазію емалі, відставання у рості. Без лікування відставання у психічному розвитку прогресує до чотирирічного віку з розвитком ідіотії (70 %) та імбецильності (30 %). Артеріальний тиск переважно знижений, інколи діагностуються уроджені вади серця. У процесі проведення нейросонографії у дітей раннього віку виявляють ознаки внутрішньочерепної гіпертензії, помірну вентрикуломегалію, ознаки метаболічної енцефалопатії.
Кількісний біохімічний метод визначення концентрації ФА в крові – це метод хроматографії на іонообмінних смолах (автоматичний аміноаналізатор). Таким чином первинна діагностика ФКУ (I етап) включає результати масового скринінгу новонароджених, підтверджувальна діагностика (II етап) – біохімічний контроль вмісту ФА за допомогою хроматографії, молекулярно-генетичні методи.
Первинна діагностика ФКУ
.
Алькаптонурія
Це захворювання належить до патології обміну тирозину і зумовлене нестачею ферменту гомогентизинази з нагромадженням в організмі та екскре-цією з сечею гомогентизинової кислоти. Передається за аутосомно-рецесивном типом.
Ознаки нестачі ферменту гомогентизинази можуть спостерігатися незабаром після народження. Сеча дитини зафарбовує пелюшки в чорний колір (внаслідок окиснення на повітрі гомогентизинової кислоти). Повільне накопичення чорного пігменту призводить до поступового чорного забарвлення (охроноз) щік, носа, склер, вух. З ростом дитини розвиваються дефекти сполучної тканини, артрити.
Альбінізм - захворювання обміну амінокислот. Частота у популяції 1:10000. Причина захворювання – відсутність ферменту тирозинази, який необхідний для синтезу меланіну. Наслідком є відсутність меланіну у шкірі, волоссі, райдужці.
