Детская гематология

Самостоятельная работа студента 7

Белково-, фолиево- и витаминодефицитные анемии у детей: особенности клинического течения и лечения

По распространенности в человеческой популяции, по статистическим данным, наибольшее значение имеют дефицитные анемии, вызванные недостатком гемопоэтических факторов.

Компонентами гемопоэза, дефицит которых неизбежно приводит к анемии, являются: железо, непосредственно принимающее участие в построении гема; белок, образующий глобиновую часть молекулы дыхательного пигмента; витамины, регулирующие созревание эритроцитов (В₁₂, Е, фолиевая кислота).

В связи с этим в классификации дефицитных анемий выделяют четыре возможных варианта:

1) Железодефицитные анемии (см. ЖДА); 2) Белководефицитные анемии; 3) Витаминдефицитные анемии; 4) Смешанные формы дефицитных анемий.

Причинами дефицита упомянутых факторов могут быть: 1) Недостаточное поступления извне, вызванное общим голоданием или отсутствием этих ингредиентов в продуктах питания; 2) Тотальная или селективная мальабсорбция; 3) Потеря этих веществ организмом.

Надо отметить, что наиболее распространены в мире дефицитные анемии алиментарного генеза (до 60% детей из развивающихся стран поражены ими).

Белководефицитные анемии у детей

Белководефицитные анемии развиваются при недостаточном поступлении белка в организм, к чему приводит вынужденное или добровольное вегетарианство, одностороннее мучное вскармливание, синдром мальабсорбции.

Поскольку дети растут, они должны получать достаточное количество азотсодержащей пищи для поддержания положительного азотистого баланса, в то время как взрослые нуждаются только в сохранении его.

Этиология. Основные симптомы заболевания связаны с недостаточным поступлением биологически ценных белков извне (вегетарианство, одностороннее мучное вскармливание, белково-калорийное голодание), а также с нарушением абсорбции белка при состояниях, сопровождающихся изнурительной диареей (синдром мальабсорбции); с чрезмерными потерями белка при протеинурии (нефротический синдром), инфекционных заболеваниях, гельминтозах, кровоизлияниях, ожогах; с нарушением синтеза белка (хронические болезни печени).

Патогенез обусловлен снижением продукции эритропоэтинов почками, одновременно дефицит белков в питании приводит к снижению процессов всасывания железа и витаминов, из-за чего, в конечном итоге белководефицитная анемия манифестируется как полидефицитная (ЖДА, витамин В12- и фолиеводефицитная).

Клинические проявления. Дети грудного возраста при одностороннем мучном вскармливании пастозны, кожа бледная, тургор понижен, определяются признаки гиповитаминоза А и С. Сопротивляемость детей болезням резко снижена.

Примером белководефицитной анемии, развивающейся на фоне белково-калорийного голодания является квашиоркор – заболевание преимущественно детей раннего возраста, наблюдаемое в развивающихся странах Африки и Юго-Восточной Азии. «Квашиоркор» на языке гана означает «красный Кваши» (где «красный» означает красно-коричневую пигментацию кожи, а «Кваши» – имя мальчика). Другая трактовка этого термина – «отлученный ребенок», т.е. ребенок, рано отнятый от груди (обычно из-за следующей беременности у матери). Заболевание проявляется в период раннего детства и до возраста 5 лет, обычно после отнятия от груди.

Ранние клинические проявления белковой недостаточности отличаются своей неопределенностью и включают в себя сонливость, апатию или возбудимость, заторможенность, плаксивость. В выраженных случаях к 12-48 месяцам дети отстают в росте, малоактивны, аппетит отсутствует (анорексия), тургор тканей снижен, характерна гипотония и атрофия мышц, повышенная чувствительность к инфекционным и паразитарным воздействиям (как следствие вторичной иммунологической недостаточности) с анорексией, рвотой, длительно протекающей диареей.

При квашиоркоре регистрируются постоянные симптомы, составляющие тетраду Д.Б.Джеллиффа: отставание физического развития, уменьшение мышечной массы с сохранением некоторой подкожной жировой клетчатки, нервно-психические нарушения, безбелковые отеки (не связанный с нарушениями сердца, почек или печени).

Характерным симптомом является дерматит. Потемнение кожи появляется в зонах раздражения (в отличие от пеллагры – на участках, не подвергавшихся воздействию солнечных лучей). После десквамации эпителия на этих участках остаются очаги депигментации, которые могут быть и генерализованными. Обычно очаги депигментации чередуются с гиперпигментированными участками в паху, под мышками, в области голеностопных и коленных суставов.

Волосы часто редкие, тонкие, ломкие и тусклые, выпадающие. К изменениям волос относятся также их посветление, смягчение (шелковистость), выпрямление, ослабление корней (причина выпадения волос). У темноволосых детей депигментация может обусловить неравномерную рыжую или серую окраску волос. При хроническом течении болезни волосы становятся жесткими. У старших детей проявлением квашиоркора может быть седая прядь волос или чередование волос нормального цвета и обесцвеченных («симптом флага»), изменения ногтей. Часто отмечается блефарит.

Постоянно находят увеличенную, плотную, безболезненную печень (следствие жировой инфильтрации), реже – спленомегалию. К постоянным жалобам относятся анорексия, рвота, поносы. Живот увеличен в объеме за счет вздувшихся петель кишечника и полостных отеков. Стул обильный, непереваренный, с неприятным запахом и стеатореей (интермиттирующая диарея).

Отеки появляются обычно рано, они могут маскировать отсутствие прибавки массы, так как часто локализуются во внутренних органах («внутренние» отеки) и только позднее появляются на лице и конечностях. Лицо лунообразное. На ранних стадиях болезни сердце может быть небольших размеров, но затем оно увеличивается.

Отмечаются нарушения функции центральной нервной системы (возбудимость или апатия). В тяжелых случаях развивается ступор, кома и смерть.

У всех детей с квашиоркором существенно снижен иммунитет, что приводит к тяжелому течению инфекционных болезней. Особенно тяжело у них протекает корь, поэтому в комплексной терапии кори комитет экспертов ВОЗ рекомендует назначение таким детям витамина А, что приводит к снижению летальности. У них нередки подкожные септические абсцессы с формированием глубоких некротических язв.

Клинико-лабораторная диагностика. Анемия при квашиоркоре достигает выраженных степеней (Нв 40-90 г/л), чаще нормоцитарная (при сочетании с дефицитом витамина В12 – макроцитарная). Продолжительность жизни эритроцитов сокращена вдвое. Число ретикулоцитов не увеличено, несмотря на анемию.

Помимо анемии, при квашиоркоре регистрируются лимфоцитопения, увеличение СОЭ.

Белково-дефицитный характер устанавливается на основании снижении сывороточного белка (менее 60 г/л) за счет альбуминов (35-40%), фракция глобулинов может быть относительно повышена.

Уровень глюкозы в крови снижен, но проба на толерантность к глюкозе имеет диабетический тип.

Кетонурия появляется обычно в ранних стадиях истощения, а позднее исчезает. Экскреция с мочой оксипролина по отношению к креатинину снижена.

Уровень незаменимых аминокислот по отношению к заменимым в плазме также снижен. Может отмечаться аминоацидурия.

Часто наблюдается дефицит калия и магния. Содержание сывороточного холестерина снижено (но быстро нормализуется через несколько дней лечения). Снижается активность в сыворотке амилазы, эстеразы, холинэстеразы, трансаминазы, липазы и щелочной фосфатазы, ферментов поджелудочной железы.

Дифференциальный диагноз белковой недостаточности проводится с хроническими инфекциями, заболеваниями со значительной потерей белка с мочой и калом и с нарушениями синтеза белка. Белково-дефицитная анемия дифференцируется с другими дефицитными анемиями.

Лечение включает немедленную коррекцию таких остро протекающих состояний, как тяжело протекающая диарея, почечная недостаточность и шок, а также обязательное возмещение недостающих в рационе питательных веществ.

Постепенное увеличение содержания белка в диете и ее энергетической ценности проводится только после начала коррекции остальных ингредиентов. Слишком рано или быстро введенная высокобелковая высококалорийная диета может обусловить увеличение печени, размеров живота и замедление улучшения состояния ребенка.

С момента начала лечения необходимо также вводить витамины и минеральные вещества, особенно витамин А, препараты никотиновой кислоты, калий, магний.

Лечение собственно анемии заключается в назначении правильного питания, режима с достаточным использованием свежего воздуха, терапии препаратами железа, витаминами группы В (В1, В6, В12, фолиевая кислота) и С.

После начала лечения масса тела у ребенка может продолжать уменьшаться еще в течение нескольких недель, что объясняется исчезновением явных и скрытых отеков. После нормализации активности ферментов сыворотки крови и кишечника улучшается абсорбция жиров и белков.

Хотя рост и увеличение массы на фоне лечения ускоряются, они никогда не достигают показателей нормально питающихся детей. Выраженность остаточных явлений у ребенка тем больше, чем в более раннем возрасте развилась у него недостаточность питания. Сниженная способность к восприятию и абстрактному мышлению сохраняются особенно долго.

Прогноз при кваршиоркоре определяется своевременностью начатого лечения (поздняя госпитализация сопровождается летальностью 3,9%, нелеченное заболевание кончается смертью в 30% случаев).

Профилактика белковой недостаточности у ребенка заключается в обеспечении адекватного поступления биологически ценного белка.

Квашиоркор не только тяжело протекающее, с угрозой летального исхода, заболевание – оно часто сопровождается выраженными остаточными явлениями у выздоравливающих детей и может влиять на здоровье их потомков. Это требует обязательных соответствующих консультаций по питанию и распределения продуктов питания в эндемичных районах.

Витамин В₁₂-дефицитная анемия

Витамин В₁₂-дефицитная анемия – анемия, вызванная дефицитом витамина В₁₂ (цианокобаламина), характеризующаяся нарушением созревания эритрокариоцитов в костном мозге (торможением нормобластического типа кроветворения) и развитием мегалобластического типа кроветворения с появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, снижением количества эритроцитов и (в меньшей степени) Нв (гиперхромия эритроцитов), тромбоцитопенией, лейкопенией (нейтропенией), атрофическими изменениями слизистой оболочки ЖКТ и изменениями нервной системы в виде фуникулярного миелоза.

Помимо витамин В₁₂-дефицитной анемии, к мегалобластным анемиям относится также анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты. Сочетанный дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты встречается редко, чаще наблюдается изолированный дефицит витамина В₁₂.

Впервые описана Аддисоном в 1849 г. как пернициозная (злокачественная) анемия, в 1872 г. Бирмер назвал заболевание «прогрессирующей пернициозной анемией». В начале ХХ века анемия Аддисона-Бирмера была одним из наиболее частых заболеваний крови, не поддающимся никакой терапии, пока не было показано, что сырая печень является эффективным средством лечения, а в 1930 г. Кастл не предположил, что в мясе содержится «внешний фактор», который объединяется с «внутренним фактором» с образованием гемопоэтического вещества, откладываемым именно в печени. В 1948 г. был выделен цианокобаламин (витамин В₁₂), который и оказался «внешним фактором» Кастла.

Витамин В₁₂ содержится только в продуктах животного происхождения (мясо, яйца, сыр, молоко, рыба), особенно им богаты печень (1 г содержит около 0,1 мкг), почки, мышцы. В 100 мл женского молока содержится 0,1 мкг витамина В₁₂. Средняя суточная потребность в грудном возрасте составляет 0,1 мкг в сутки, в более старшем возрасте – 1-5 мкг в сутки.

В желудке витамин В₁₂ («внешний фактор» Кастла) вступает в прочную связь с белком – протеином-R (транскобаламином I), который предохраняет витамин от разрушения. Этот комплекс транспортируется в 12-перстную кишку. Там под влиянием панкреатических протеаз происходит расщепление транскобаламина, а освободившийся витамин В₁₂ получает возможность соединиться с другим кобаламинсвязывающим белком, а именно с «внутренним фактором» Кастла (гликопротеином, вырабатываемым париетальными клетками тела и фундальной части желудка), который также поступает в 12-перстную кишку. В комплексе с «внутренним фактором» Кастла витамин В₁₂ продвигается до дистального отдела подвздошной кишки, где связывается со специфическими рецепторами энтероцитов. «Внутренний фактор» предохраняет цианкобаламин от действия микроорганизмов тонкого кишечника и обеспечивает его всасывание. Только в составе такого комплекса витамин В₁₂ эффективно всасывается в тонком кишечнике. В слизистой кишечника витамин В₁₂ освобождается от «внутреннего фактора», поступает в кровь и связывается там с транскобаламином II, осуществляющим его транспорт в ткани, где он используется или депонируется. Используется кобаламин в костном мозге в процессе кроветворения, а депонируется в основном в печени.

Запасы витамина В₁₂ в организме настолько велики, что требуется 3-6 лет для развития дефицита цианокобаламина при нарушении его всасывания.

Этиология витамин В₁₂-дефицитной анемии. Причинами дефицита витамина В₁₂ в организме могут быть либо недостаточное поступление с пищей, либо недостаточное всасывание. Редкой причиной дефицита витамина может быть недостаточность транспортных белков (транскобаламинов).

Экзогенный дефицит витамина В₁₂ развивается при кормлении грудных детей молочным порошком или козьим молоком, при наличии у кормящей матери дефицита витамина В₁₂ (начальной стадии пернициозной анемии), при строгой вегетарианской диете или тропической спру. В таких случаях содержание витамина В₁₂ в грудном молоке резко снижается. Дети не отстают в массе тела, но они бледны, апатичны, отстают в развитии, кожа в подмышечных впадинах, в паху, на ладонях и тыльных поверхностях пальцев пигментирована, наблюдаются характерные непроизвольные движения, а в возрасте от 4 до 12 месяцев развивается мегалобластная анемия.

По окончании периода младенчества чисто алиментарный дефицит В₁₂ встречается только у таких строгих вегетарианцев, как веганы на Западе, и среди некоторых индуистских сект в Индии. Описан случай комбинированной дегенерации спинного мозга у 15-летнего мальчика по этой причине.

Недостаточное всасывание витамина В₁₂ может быть следствием недостаточной секреции «внутреннего фактора», поражения тонкой кишки или конкурентного поглощения большого количества витамина в кишечнике.

Врожденный недостаток «внутреннего фактора» (наследственная пернициозная анемия) аутосомно-рецессивного характера встречается очень редко. Мегалобластическая анемия и неврологические расстройства появляются в конце 1-го или на 2-м году жизни. Антитела к «внутреннему фактору» не обнаружены.

Ювенильная (аутоиммунная пернициозная) анемия встречается также редко, в основном у детей старшего возраста. Характерны атрофия фундальных желез (место синтеза «внутреннего фактора») и ахлоргидрия. Причиной атрофии являются аутоантитела к «внутреннему фактору». Часто сочетается с эндокринопатией (микседемой, гипопаратиреозом, болезнью Аддисона).

Приобретенный дефицит «внутреннего фактора» связан с частичной или тотальной резекцией желудка по поводу травмы, язвенной болезни или опухолевого процесса, а также при аутоиммунном атрофическом гастрите, обусловленном появлением аутоантител против париетальных клеток или самого внутреннего фактора. Именно это обстоятельство составляет сущность и патогенетическую основу болезни Аддисона - Бирмера (пернициозной анемии). Нарушение секреции внутреннего фактора наблюдается также при атрофическом гастрите, ассоциированным с Helicobacter pylori, раке желудка, гастроэктомии.

Особую форму нарушения всасывания витамина В₁₂ представляет анемия Имерслунд-Грэсбека (семейная мегалобластическая анемия), в основе которой лежит избирательная мальабсорбция цианокобаламина в тонкой кишке, сочетающаяся с поражением почечных канальцев (характерна протеинурия) и кожи.

Приобретенное нарушение всасывания витамина В₁₂ в тонком кишечнике наблюдается после обширной резекции тонкой кишки, при множественных дивертикулах и стриктурах, при регионарном илеите (болезни Крона), туберкулезе кишечника, целиакии, спру, злокачественных опухолях тонкой кишки, тяжелом хроническом панкреатите, длительных кишечных инфекциях. В отличие от пернициозной анемии здесь нарушается всасывание не только витамина В₁₂, но и фолиевой кислоты.

Примером конкурентного использования витамина В₁₂ является дифиллоботриоз (заражение широким лентецом), когда паразит конкурирует с хозяином из-за витамина. При синдроме «слепой кишки» в отдельных участках кишечника, вследствие оперативного вмешательства и хирургических анастомозов, обильно развивается кишечная флора, поглощающая витамин.

Дефицит транскобаламина II аутосомно-рецессивного характера встречается редко и является потенциально фатальным, если не начать рано вводить большие дозы витамина В₁₂. При этом заболевании цианокобаламин после абсорбции его из кишечника не может транспортироваться к органам и тканям из-за дефицита транспортного белка (транскобламина II). Клинические симптомы появляются на 3-5 неделе жизни в виде рвоты, диареи, прогрессирующей панцитопении и мегалобластических изменений в костном мозге.

Нарушение процессов транспорта витамина В₁₂ при печеночной недостаточности связано со снижением синтеза в печени транскобаламина или патологией рецепторов энтероцитов подвздошной кишки, обеспечивающих активное всасывание витамина (сидром Имерслунда-Гресбека).

Патогенез витамин В₁₂-дефицитной анемии. Витамин В₁₂ состоит из двух коферментных форм: аденозилкобаламина и метилкобаламина. Для нормального кроветворения необходим метилкобаламин. При участии последнего осуществляется преобразование неактивной фолиевой кислоты в активную тетрафолиевую, необходимую для синтеза тимидинфосфата – одного из основных компонентов ДНК.

В связи с отсутствием метилкобаламина развиваются вторичная недостаточность фолиевой кислоты, недостаточная продукция тимидинфосфата, следствием чего является угнетение синтеза ДНК в эритрокариоцитах и других быстро делящихся клетках костного мозга. В результате нарушаются деление и созревание эритроцитов.

Дефицит витамина В₁₂ вызывает также нарушение роста в клетках лейкоцитарного и тромбоцитарного ряда, но не столь выраженное, как в клетках эритроидного ряда. Страдает также деление активно пролиферирующих клеток слизистых оболочек и железистых органов.

Таким образом, при дефиците метилкобаламина развивается неэффективный гемоцитопоэз – мегалобластический тип кроветворения, который отличается от нормобластического рядом особенностей:

1) дефект синтеза ДНК приводит к резкому замедлению темпов деления эритрокариоцитов, сокращению числа митозов, в результате чего образуются очень крупные клетки, получившие название мегалобластов (от греч. megas – "большой", blastos – "росток"), из которых образуются мегалоциты. Внешне они несколько напоминают клетки эмбриона;

2) нарушается синхронность созревания ядра и цитоплазмы эритроцитов. Удлинение времени клеточного деления, уменьшение количества митозов в связи с затруднениями в редупликации ДНК приводят к тому, что созревание цитоплазмы и синтез гемоглобина в эритрокариоцитах идут обычными темпами, а скорость созревания ядра снижается. В результате появляются клетки с незрелым ядром и широкой, зрелой цитоплазмой;

3) резко увеличивается доля неэффективного эритропоэза. Продолжительность жизни мегалобластов невелика. Значительная часть мегалобластов не созревает до зрелых форм и погибает в костном мозге. Только оставшаяся небольшая часть мегалобластов дозревает до мегалоцитов, которые с трудом поступают в периферическую кровь. Усиленный распад мегалобластов, не успевших превратиться в эритроциты, наряду с их замедленной дифференциацией приводит к тому, что процессы кроветворения не компенсируют процессы кроворазрушения;

4) жизненный цикл мегалоцитов укорочен, он примерно в 3-4 раза меньше по сравнению с эритроцитами и составляет всего 30-40 дней. Большинство гигантских метамиелоцитов вступают в период синтеза ДНК, но вследствие анормального его течения многие клетки гибнут, не выйдя за пределы костного мозга. Они менее устойчивы к различным воздействиям и быстрее разрушаются. В связи с этим резко снижается количество эритроцитов в периферической крови.

Кроме того, при дефиците метилкобаламина угнетается активность фермента метионинсинтетазы, участвующего в образовании метионина из гомоцистеина, поэтому отсутствие метилкобаламина приводит к увеличению гомоцистеина, избыточное накопление которого способствует развитию атеросклероза, а также к дефициту метионина и жировой инфильтрации печени.

Вторая метаболическая форма витамина В₁₂ – аденозилкобаламин – участвует в обмене жирных кислот. При недостатке его снижается активность фермента метилмалонил-коэнзим А-мутазы и не происходит образование янтарной кислоты из метилмалоновой. Накапливающаяся метилмалоновая кислота приводит к нарушению жирового обмена и (вследствие токсичности для нервных клеток) синтеза миелина, следствием чего является развитие неврологических расстройств, наиболее характерным проявлением которых является фуникулярный миелоз с нарушением чувствительности.

В клинической картине витамин В₁₂-дефицитной анемии определяются симптомы поражения кроветворной системы, пищеварительного тракта и нервной системы.

Недостаточность витамина В₁₂ развивается постепенно. Согласно H.Husser, различают скрытую, явную и анемическую формы недостаточности витамина В₁₂:

Показатель	Скрытая форма	Явная форма	Анемическая форма
Концентрация витамина В12 в сыворотке крови	< 80-140 пг/мл	< 80 мг/мл	< 80 пг/мл
Концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах	Нормальная	Снижена	Снижена
Экскреция метилмалоновой кислоты с мочой	Нормальная	Повышена	Повышена
Анемия	Нет	Нет	Есть
Мегалобласты	Нет	Есть	Есть

При врожденном отсуствии внутреннего фактора Кастла или дефиците транскобаламина признаки В₁₂-дефицитной анемии могут появиться уже во втором полугодии жизни.

Клинически В₁₂-дефицитная анемия характеризуется астенией, бледностью кожи с лимонно-желтым оттенком, субиктеричностью склер, умеренной гепатомегалией и приблизительно у половины больных – спленомегалией. Больные жалуются на слабость, вялость, повышенную утомляемость, головокружение. В период обострения заболевания в связи с усилением гемолиза возможно повышение температуры до субфебрильных цифр.

Характерным является глоссит – появление на языке ярко-красный участков воспаления, чувствительных к приему пищи, особенно кислой. При этом возникает чувство боли и жжения. Иногда на языке появляются афты. В дальнейшем, по мере стихания воспалительных явлений, сосочки языка атрофируются, он становится блестящим и гладким («лакированный язык»).

При длительной гипоксии вследствие анемии может развиться функциональная недостаточность миокарда из-за нарушения питания сердечной мышцы и ее жировой дегенерации.

Одним из характерных признаков дефицита витамина В₁₂ является поражение нервной системы (фуникулярный миелоз – дегенерация миелина задних и боковых столбов спинного мозга с дегенеративными изменениями ганглиев задних корешков, подострая дорсальная дегенерация спинного мозга). Наиболее ранние симптомы – парестезии и нарушения чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущение холода, «ватных ног», «ползания мурашек», онемение в конечностях. Часто отмечаются судороги икроножных мышц, патологические рефлексы. Регистрируются нарушения координации (положительны проба Ромберга и пальценосовая проба). Реже бывают опоясывающие боли подобные таковым при нейросифилисе.

Нередко бывает мышечная слабость, возможны мышечные атрофии. К явлениям полиневрита присоединяется поражение спинного мозга. В первую очередь поражаются нижние конечности, чаще симметрично.

При прогрессировании процесса нарушаются поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от горячего, снижается болевая чувствительность. Поражение может распространяться на живот и даже выше. Руки поражаются реже и меньше, чем ноги. В тяжелых случаях нарушается вибрационная и глубокая чувствительность. У некоторых больных теряется обоняние, слух, нарушается вкус. Иногда появляются психические нарушения, бред, слуховые и зрительные галлюцинации, описаны эпилептические приступы. В самых тяжелых случаях наблюдается кахексия, арефлексия, стойкие параличи нижних конечностей.

У детей симптомы фуникулярного миелоза встречаются редко. Старшие дети жалуются на парестезии (чувство «ползания мурашек»), изредка – на затруднение при ходьбе.

Клинико-лабораторная диагностика витамин В₁₂-дефицитной анемии. В гемограмме определяется мегалобластическая гиперхромная анемия, цветовой показатель 1,2-1,4, макроцитоз (кривая Прайса-Джонса сдвинута вправо), анизоцитоз, пойкилоцитоз, шизоцитоз, базофильная пунктуация. В эритроцитах можно увидеть остатки ядра - тельца Хауэлла-Жолли (остатки ядерного хроматина), тельца Кебота (остатки ядерной оболочки, имеющей вид колечка), пылинки Вейденрайха (остатки ядерного вещества).

Число ретикулоцитов снижено, т.е. эта анемия – гипорегенераторная. Нередко в периферической крови обнаруживают эритрокариоциты.

Наряду с эритропенией определяются лейко- и тромбоцитопения (панцитопения). Наряду с нейтропенией со сдвигом вправо наблюдается моноцитопения с относительным лимфоцитозом. Характерным признаком дефицита кобаламина и фолиевой кислоты является появление крупных гиперсегментированных нейтрофилов, ядра которых имеют до 7-8 сегментов, в то время как в норме зрелые нейтрофилы содержат 3-4. Нарушается процесс образования тромбоцитов, их количество резко уменьшается. Однако даже при значительном снижении числа тромбоцитов кровоточивость бывает крайне редко, так как функция их остается ненарушенной.

Содержание витамина В₁₂ в плазме крови менее 100 пг/мл (в норме 160-950 пг/мл).

При исследовании желудочного сока выявляется ахлоргидрия, при стимуляции пентагастрином рН желудочного сока >6.

Регистрируется гипербилирубинемия за счет прямой фракции (28-47 мкмоль/л), она связана в первую очередь с внутрикостномозговым распадом эритроцитов, но и продолжительность жизни периферических эритроцитов также укорочена.

Содержание сывороточного железа обычно нормально или даже повышено (26,9-46,4 мкмоль/л) до начала лечения, а в период лечения, на фоне быстрой утилизации, снижается (но без снижения запасов железа в организме).

Из других изменений, характерных для дефицита витамина В₁₂, следует указать на повышение экскреции метилмалоновой кислоты с мочой (недостаток витамина B₁₂ в организме сопровождается распадом жирных кислот с последующим накоплением их в крови и моче), уменьшение содержания гаптоглобина, увеличение активности сывороточных и эритроцитарных ферментов (снижается на фоне лечения). Тест Шиллинга для выявления мальабсорбции витамина В₁₂ у детей не применяется, поскольку он связан с введением в организм радиоактивного препарата (витамина В₁₂, меченого радиоактивным кобальтом).

Из специальных методов исследования применяют пункцию костного мозга. В миелограмме обнаруживается повышенное содержание миелокариоцитов с преобладанием элементов эритроидного ростка, гиперплазия эритроидного ростка характеризуется изменением соотношения лейкоцитарного и эритроцитарного ростков до 1:1 – 1:2 (в норме 3:1 – 4:1). Определяется мегалобластный тип кроветворения с большим количеством мегалобластов – клеток больших размеров, для которых характерно наличие молодого ядра с нежно-сетчатой структурой хроматина и относительно зрелой гемоглобинизированной цитоплазмой. Это свидетельствует о несоответствии между незрелым ядром и достаточно зрелой насыщенной Нв цитоплазмой (ядерно-цитоплазматическая диссоциация), когда происходит ранняя гемоглобинизация цитоплазмы при отставании развития ядра. Число митозов повышено, они часто бывают патологическими.

По внешнему виду красные ростковые клетки, мегалобласты, отличаются от нормальных прежде всего морфологией ядра и расположением хроматина. Мегалобласты большие, с нежной хроматиновой сетью ядра не только на ранних, но и на поздних стадиях созревания, когда ядро нормальной клетки имеет более грубый глыбчатый хроматин. Промежутки между глыбами хроматина в нормоците представляют собой вытянутые дорожки или многоугольники, в мегалобласте эти промежутки меньше, они округлые и окрашенные, хотя и менее интенсивно, нежели хроматиновая сеть. Ядро нормоцита напоминает растрескавшуюся землю, тогда как ядро мегалобласта напоминает такую же землю, но испещренную каплями небольшого дождя.

Наряду с мегалобластами определяются гигантские формы предшественников гранулоцитов и мегакариоцитов, встречаются очень большие метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы. Отмечается полисегментарность нейтрофилов. Количество мегакариоцитов обычно нормальное, однако в тяжелых случаях оно уменьшается, в ядрах мегакариоцитов видны изменения, напоминающие таковые в мегалобластах. Нарушается процесс образования и отшнуровки тромбоцитов.

Мегалобластические изменения в костном мозге коррелируют со степенью тяжести анемии. У менее анемичных детей гиперцеллюлярность костного мозга и увеличение эритроидных клеток менее выражены или отсутствуют.

В основе всех перечисленных цитоморфологических изменений костного мозга лежит недостаточность гемопоэтического фактора – витамина В₁₂, под влиянием специфической терапии цианокобаламином они быстро исчезают.

Дифференциальная диагностика витамин В₁₂-дефицитной анемии проводится с другими анемиями, при которых также снижается содержание лейкоцитов и тромбоцитов и есть признаки повышенного гемолиза (повышение уровня билирубина, спленомегалия).

Аутоиммунная панцитопения в сочетании с гемолизом чаще дает геморрагический синдром и ретикулоцитоз, в миелограмме чаще обнаруживаются нормальные эритрокариоциты (появление единичных мегалобластов связано с относительным дефицитом фолиевой кислоты на фоне резкого увеличения эритропоэза).

Болезнь Маркиафавы-Микели (пароксизмальная ночная гемоглобинурия) характеризуется внутрисосудистым гемолизом с появлением черной мочи, гемосидеринурии, с повышением содержания свободного Нв в плазме, гипохромной анемией, чего не наблюдается при мегалобластных анемиях.

Дефицит витамина В₁₂ приходится дифференцировать с дефицитом фолиевой кислоты. Последний в высокоразвитых странах встречается реже, чем дефицит цианокобаламина, у детей бывает при голодании. При дефиците фолиевой кислоты не бывает фуникулярного миелоза, ахлогидрии и атрофии слизистой оболочки желудка. Диагностике помогают исследования содержания фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке.

Дифференциация с острым лейкозом, эритромиелозом проводится при выявлении в миелограмме мегалобластов.

Кроме описанных причин мегалобластных анемий у детей очень редко бывают наследственные заболевания, связанные с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых или пиримидиновых оснований (наследственное нарушение активности ферментов, участвующих в образовании коферментных форм фолиевой кислоты, оротовая ацидурия, синдромы Леш-Найана и Роджерса). Все эти формы выявляются в раннем детстве, сопровождаются нарушением роста, умственного развития, иногда мочекислым диатезом, глухотой и сахарным диабетом. Они не поддаются лечению ни цианокобаламином, ни фолиевой кислотой. При оротовой ацидурии в моче выявляются своеобразные кристаллы оротовой кислоты.

Течение заболевания циклическое. В тяжелых нелеченных случаях в связи с резкой гипоксией центров головного мозга возможно развитие анемической пернициозной комы, которая проявляется потерей сознания, коллапсом, гипотермией, рвотой, непроизвольным мочеиспусканием, арефлексией.

Прогноз в современных условиях благоприятный, ибо использование средств патогенетической терапии (витамин В₁₂) в корне изменило течение заболевания.

Лечение витамин В₁₂-дефицитной анемии начинается с устранения причины – назначается адекватное питание с высоким содержанием витамина В₁₂, исключаются из пищи продукты, вызывающие диарею при целиакии, проводится антибиотикотерапия и эубиотическое лечение при дивертикулах и желудочно-кишечных заболеваниях, проводится дегельминтизация (в случае инвазии широким лентецом применяется фенасал 2 г на ночь и повторно утром, запивая водой)

Основное патогенетическое лечение – парентеральное введение препаратов витамина В₁₂. Болезнь, называемая ранее пернициозной (злокачественной) анемией, теперь вылечивается за несколько дней.

Нельзя начинать лечение витамином В₁₂ до установления точного диагноза, когда он вводится коротким курсом при любой анемии, заболевание остается не уточненным и противорецидивное лечение не проводится.

Цианокобаламин (амп. 0,003%, 0,01%, 0,02% и 0,05% раствора по 1,0 мл с содержанием 30 мкг, 100 мкг, 200 мкг и 500 мкг соответственно) вводят внутримышечно в суточной дозе 5 мкг/кг массы грудным детям, 100-200 мкг – детям старше 1 года и 200-400 мкг – в юношеском возрасте. Необходимо помнить, что у детей первых месяцев жизни витамин В₁₂ в дозах более чем 10 мкг/кг не усваивается и угнетает функцию щитовидной железы.

Сначала препарат вводят ежедневно в течение 5-7 дней до появления ретикулоцитарного криза (к концу 1-й недели лечения отмечается большой выброс ретикулоцитов в периферическую кровь), а затем – через день, до получения гематологической ремиссии. Общая продолжительность курса лечения составляет 3-4 недели.

Уже через 6 часов после введения цианокобаламина начинается трансформация мегалобластического типа кроветворения в нормобластический, а нормализация наступает через 3-4 дня. Это выражается в массовом митозе и дифференцировке мегалобластов в эритробласты, исчезновении гиперсегметации нейтрофилов, нормализации тромбоцитообразования.

Критериями гематологической ремиссии считаются: появление ретикулоцитарной реакции; нормализация костномозгового кроветворения; нормализация картины периферической крови; нормальный уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Помимо цианокобаламина может использоваться другой препарат витамина В₁₂ – оксикобаламин (амп. 0,01%, 0,05% и 0,1% по 1,0 мл с содержанием 100, 500 и 1000 мкг соответственно), значительно дольше задерживающийся в организме (из 1 мг цианокобаламина в организме остается 50-80 мкг, из 1 мг оксикобаламина – 250-330 мкг). Препарат вводится внутримышечно через день по 1 мг в сутки в течение 4 недель.

После курса лечения необходим курс закрепляющей терапии: в течение 2 месяцев цианокобаламин вводят еженедельно по 400-500 мкг, оксикобаламин можно вводить реже - в течение 3 месяцев его вводят 1 раз в неделю.

Если причина витамин В₁₂-дефицитной анемии устранена, то необходимости в дальнейшем лечении нет. В других ситуациях рекомендуется постоянная поддерживающая: цианокобаламин по 400-500 мкг 2 раза в месяц или оксикобаламин по 500 мкг 1 раз в месяц. При наследственных формах витамин В₁₂-дефицитной анемии после купирования острых явлений рекомендуется продолжить введение цианокобаламина в дозе 1 мг 1 раз в 3 месяца.

Прерывание лечения неизбежно приводит к рецидиву, который развивается через 10-18 месяцев. Ранними признаками рецидива является гиперсегментация нейтрофилов, снижение уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови и повышение экскреции с мочой метилмалоновой кислоты.

Большие терапевтический дозы витамина В₁₂ используются при лечении фуникулярного миелоза (1000 мкг ежедневно) и при дефиците транскобаламина II (1000 мкг 2-3 раза в неделю). При фуникулярном миелозе следует назначать по 500-1000 мкг витамина B₁₂ ежедневно или через день в течение первых дней, а затем 2 раза в неделю до исчезновения неврологических симптомов.

Лечение сырой печенью в настоящее время не применяется, поскольку есть более эффективные препараты витамина В₁₂, а сырая печень может стать причиной пищевых токсикоинфекций или глистных инвазий.

Фолиевая кислота при дефиците витамина В₁₂ не показана. Более того, лечение только одной фолиевой кислотой без витамина В₁₂ может ухудшить состояние больного, усилить неврологическую симптоматику.

Лечения препаратами железа также не требуется, если нет дефицита железа (такое сочетание встречается сравнительно редко).

Гемотерапия должна использоваться лишь по жизненным показаниям – при тяжелой анемии или коматозном состоянии.

Фолиеводефицитная анемия

Фолиевая кислота (ФК) является важным фактором нормального процесса кроветворения. При ее дефиците нарушается эритро-, гранулоцито- и тромбоцитопоэз. Анемии, обусловленные дефицитом ФК, независимо от причин сопровождаются появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, панцитопенией, макроцитозом и гиперхромией эритроцитов, иногда психическими расстройствами.

В организм ребенка фолиевая кислота поступает с пищей (особенно много фолатов содержится в печени, дрожжах, шпинате, мясе) и частично синтезируется в ЖКТ. Суточная потребность для взрослых – 50 мкг, для детей и беременных – в 2-3 раза выше: для детей до 6 месяцев жизни 40 мкг, 7-12 месяцев 60 мкг, 1-3 лет 100 мкг, 4-17 лет 400 мкг, для беременных и кормящих матерей 600 мкг.

Женское молоко содержит в 1 литре около 25 мкг ФК, что достаточно для нормального развития ребенка. Однако содержание ФК уменьшено, если у матери имеется дефицит фолатов. Нагревание молока приводит к уменьшению количества ФК на 40%, а повторная пастеризация – на 80%. Козье молоко содержит ФК в 6 раз меньше, чем коровье.