2.3. Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества бывают природного, синтетического и полусинтетического происхождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять различные функции: растворителей, солюбилизаторов, ста­билизаторов, основ, ПАВ, загустителей, эмульгаторов, консер­вантов, корригентов, красителей и т. д.

К таким веществам относятся: крахмал, глюкоза, вода очищенная, спирт этиловый, вазелин, масло какао, тальк, бен­тониты, аэросил, парафин, пшеничная мука, полиэтиленок-сиды, различные производные целлюлозы и др.

На протяжении всей многовековой истории фармации вспомогательные вещества рассматривались как индиффе­рентные вещества в фармакологическом и химическом от­ношениях, выполняющие роль формообразователей. Они добавлялись к лекарственным веществам с целью прида­ния им соответствующей формы, удобной для применения, транспортировки и хранения. В производстве лекарст;вен^г-ных препаратов использовались наиболее доступные и де­шевые вещества. При этом не учитывалось влияние приро­ды и количества вспомогательных веществ на биологиче­скую активность лекарственных веществ.

Вместе с тем ни один фармацевтический фактор не ока­зывает столь существенного и сложного влияния на дей­ствие лекарственного препарата как вспомогательные ве­щества. Виофармация впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и показала полней­шую несостоятельность эмпирического отношения к ним, унаследованного фармацией еще из далекого прошлого. Ис­следования в области вспомогательных веществ были на­столько значительны и революционны, что на этом основа­нии некоторые ученые определили биофармацию как на­уку, изучающую влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.

Благодаря биофармацевтическим работам было установ­лено, что вспомогательные вещества — это не индифферент­ная масса, используемая в чисто технологическом отноше­нии. Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут

V,

30 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

усиливать, снижать, изменять характер действия лекар­ственных веществ под влиянием различных причин и со­четаний (комплексообразования и адсорбции, молекулярных реакций и так далее), в результате чего может резко изменять­ся скорость и полнота всасывания лекарственного препара­та. Взаимодействие между лекарственными и вспомогатель­ными веществами происходит как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения.

Таким образом, механизм влияния вспомогательных веществ на биодоступность может быть различным. Основ-ной причиной изменения биологической активности явля­ется химическое взаимодействие между ингредиентами в системе «лекарственное вещество — вспомогательное ве­щество» с образованием комплексов полимеров, мицелл, ас-социатов мицелл, макромолекул ВМС, хемосорбции и др. Об­разующиеся соединения могут быть весьма прочными или, наоборот, легко разрушаемыми, характеризоваться высокой поверхностной активностью или сбалансированной энерги­ей системы, усиливать или ослаблять основную фармаколо­гическую реакцию лекарственного вещества и т. д.

Как известно, степень взаимодействия определяется энер­гией физико-химической или химической связи. Если связь непрочная [ван-дер-ваальсовы силы — 4,2 кДж^моль (1 ккал/моль) или водородная связь 29—42 кДж/моль (7— 10 ккал/моль)], то процесс может быть обратим, поскольку организм справится с этой связью, может расщепить, видоиз­менить ее, и лекарственное вещество будет утилизировано.

Но если образовалась прочная связь, ковалентная с энер­гией в 420—585 кДж/моль, процесс может стать необрати­мым, так как в организме отсутствуют условия для разру­шения этой связи.

Поэтому вспомогательные вещества могут свести к минимуму терапевтическое действие лекарствен­ного вещества, усилить его вплоть до токсического про­явления или вовсе изменить. Например, комплекс амфетамина с карбоксиметилцеллю-лозой практически не всасывается, и соответственно не обес­печивается фармакологический эффект.

Фенобарбитал в полиэтиленгликоле слабо растворяется и, как следствие, не всасывается. Комплексы теофиллин-

2.3. Вспомогательные вещества

31

фенобарбитал и кальций тетрациклиновый — труднораство­римые соединения и практически не всасываются.

Глинистые минералы обладают адсорбционными ^свой­ствами и задерживают высвобождение алкалоидов, анесте­тиков, антибиотиков и других препаратов. Магния триси-ликат и магния оксид способствуют деструкции стероид­ных гормонов. Известные антиоксиданты натрия сульфит, бисульфит и метабисульфит, введенные в буферный раствор тиамина (рН = 3,5), разрушают его до тиазола. Витамин D в твердых лекарственных формах в присутствии вспомога­тельных веществ легко изомеризуется (тальк, аммония си­ликат, кальция фосфат, кислота лимонная и др.).

Вспомогательные вещества могут не только снижать фармакологическое действие лекарственных средств, но и образовывать соединения, которые, наоборот, характеризу­ются высокой степенью растворения и биодоступностью (на­пример, поливинилпирролидон с преднизолоном; поливинил-пирролидон с гризеофульвином; поливинилпирролидон с са-лициламидом; сорбит с салициловой кислотой; норсульфазол с мочевиной). Сапонины усиливают процессы всасывания глю­козы в желудочно-кишечном тракте. Натрия лаурилсуль-фат ускоряет всасывание пенициллина, гризеофульвина и др. Избирательная резорбция также является причиной из­менения биологической активности лекарственных веществ. Биологические мембраны, через которые идет процесс всасывания лекарственных веществ, необходимо рассматри­вать как сложный рецепторный механизм, с помощью кото­рого резорбция осуществляется в соответствии с законом Фика на основании закона диффузии, но в порядке строгой очередности и с различной скоростью.

!

Очередность и скорость резорбции определяются раз­личными факторами: временем приема лекарственно­го препарата до еды или после еды, видом пищи, количе­ством и характером запиваемой жидкости, временем суток, физиологическим состоянием слизистых, хими­ческими и физико-химическими характеристиками ле­карственных средств и др. Среди указанных факторов необходимо рассмотреть по­следние при всех прочих равных условиях. Известно, что лучшей резорбтивной способностью обладают диссоцииру-

32 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

ющие низкомолекулярные соединения, вещества, имеющие дифильную структуру с метальными, этильными, фениль-ными и другими радикалами, вещества с большим сродством к биосредам организма.

Феномен избирательной резорбции наглядно проиллюс­трирован в экспериментах профессора А. И. Тенцовой, ког­да во всех опытах получены результаты, свидетельствую­щие о влиянии коррегирующих веществ (вишневого сиро­па, малиновой эссенции, кислоты лимонной) на скорость всасывания кальция хлорида.

_?

Иногда при определенном композиционном составе вспомогательные вещества становятся действующи­ ми веществами, а активные ингредиенты — вспомога­ тельными веществами. Например, маннит выполняет роль наполнителей в таб­ летках, а в жидких лекарственных формах действует как слабительное. А такие действующие вещества, как уретан, антипирин, хинин, применяются для солюбилизации и про­ лонгирования ряда лекарственных веществ, изменяя уро­ вень фармакокинетики. ^ч

Нельзя провести четкой границы между действующим веществом и вспомогательным веществом в лекарствен­ ной форме, и поэтому современная фармацевтическая наука выдвигает требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применять­ ся не вообще, а конкретно с индивидуальной субстанцией. Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усилению, изменению ле­ чебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. _v ^c

В специальной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие бар-битала. Твин-80 усиливает абсорбцию витаминов A, D, Е.

Вспомогательные вещества могут не только усиливать, но и уменьшать терапевтическое действие, механически пре­граждая путь к резорбции лекарственных веществ.

¹ t

2.3. Вспомогательные вещества ** 33

В работах, посвященных изучению влияния вспомога­тельных веществ, особое внимание уделяется мазевым и суппозиторным основам. Так, профессор И. С. Ажгихин изучал влияние вида основ на фармакокинетику лекарствен­ных веществ в суппозиториях с натрия салицилатом, кисло­той ацетилсалициловой, норсульфазолом, эфедрина гидрохло­ридом, тетурамом, изониазидом, ПАСК, фтивазидом, фура-золидоном, бутадионом и др. Введение даже небольшого количества диметилсульфоксида (ДМСО) резко увеличива­ло скорость абсорбции действующих веществ.

В связи с производством новых основ изменилось пред- с ставление о терапевтическом действии мазей. Применение эмульсионных основ обеспечивает более легкую диффузию лекарственного вещества через кожу и расширяет возмож­ности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в водную фазы.

Например, белковые препараты, гелеобразные структуры, растворы ВМС затрудняют резорбцию лекарственных ве­ществ в желудочно-кишечном тракте (альмагель).

Мази, приготовленные на вазелине, оказывают поверхно­стное действие, так как вазелин плохо проникает в кожу и преграждает доступ лекарственного вещества к тканям (мази сульфаниламидов, фенолов, антибиотиков и др.).

Замена вазелин-ланолиновой основы на полиэтиленгли-колевую в комбинированной мази «Левосин» позволила в 20—80 раз повысить ее антимикробное действие. В этой мази использован потенцирующий эффект полиэтиленгли-коля-400 (ПЭГ-400) на левомицетин, открытый Г. С. Башу-рой и В. И. Богдановой. Оказалось, что при растворении левомицетина в ПЭГ-400 чувствительность различных мик­роорганизмов к нему возрастает (стафилококков Вуда и сен­ной палочки в 62 раза; брюшнотифозных, патогенных ки­шечных палочек и дизентерийных бактерий — в 8 раз).

Антимикробный спектр других антибиотиков при при­ менении подобных основ также возрастает, за исключени­ ем пенициллина. -. с

Согласно биофармацевтическим и фармакокинетиче-ским показателям вспомогательные вещества должны обес­печить всю гамму фармакологических свойств лекарствен­ных веществ, чтобы обеспечить современные требования

34 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только затем к формообразованию. Тако^ под­ход к вспомогательным веществам позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарствен­ных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарства. Другими словами, научно обоснованное использование вспомогательных веществ ле­жит в основе создания новых лекарственных препаратов заданного типа и направления: для детей, гериатрических больных, ветеринарных целей и др.

Выбор вспомогательных веществ проводится на научной и рациональной основе (экономической, эстетической и дру­гих), то есть предусматриваются их функциональное назна­чение, обеспечение биодоступности, технологические харак­теристики и свойства, экономичность и доступность. Таким образом, разнообразие свойств лекарственных и вспомога­тельных веществ и стремительный рост их ассортимента обязывают специалиста отказаться от попыток превраще­ния любого вспомогательного материала в универсальный, применяемый с любым лекарственным веществом.