Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

ратуре этот процесс еще называется коллоидной или сопря­женной растворимостью.

2. С использованием индивидуальных или смешанных растворителей (бензилбензоат, спирт бензиловый, пропилен-гликоль, полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, димексид, гли­церин и др.). v

3. С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение гидрофильных комплексов с органическими ве­ществами, содержащими электронодонорные заместители — полярные радикалы. Примерами гидротропных веществ могут служить натрия салицилат, натрия бензоат, гексаме-тилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина, глицерин, аминокислоты, оксикислоты, протеины и др.

4. Путем образования солей и комплексов:

^а) труднорастворимые вещества: основания, кислая фор­ ма соединений в щелочи или с натрия гидрокарбонатом переходит в легкорастворимую соль. Таким образом мож­ но перевести в растворимые соединения фенобарбитал, нор­ сульфазол, стрептоцид, осарсол и другие вещества;

б) получение водных растворов йода с помощью легкора­ створимых комплексов йода с йодидами щелочных метал­ лов;

б) для получения водных растворов полиеновых антибио­тиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинил-пирролидон, с которым они образуют комплексные соеди­нения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координативной связью. Эти комплексы хорошо растворимы в воде. Начатые в этом направлении научные исследования позволяют раскрывать новые закономернос­ти в отношении «лекарственное вещество — вспомогатель­ное вещество» в сложных физико-химических системах; какими являются лекарственные препараты.

5. Синтетический путь — введение в структуру молеку­ лы гидрофильных групп: —ОН; —СООН; —СН₂—СООН; —СН₂ОН. Пример: унитиол.

На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического раз­личия, но каждый из них вращает плоскость поляризаци­онного луча в определенном направлении. Несмотря на то

2.2. Простая химическая модификация 27

что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будут терапевтически эк­вивалентны.

При всасывании препарата в желудочно-кишечном трак­те большую роль играет степень ионизации вещества. В зависимости от концентрации водородных ионов лекарст­венные вещества могут быть в ионизированной или неиони-зированной форме. Показатель рН влияет также на раство­римость, коэффициент распределения лекарственных ве­ществ, мембранный потенциал и поверхностную активность.

Безводные лекарственные вещества и кристаллогидра­ты имеют разную растворимость, что приводит к измене­нию их фармакологического действия. Например, быстрее растворяются безводные формы кофеина, ампициллина, тео-филлина по сравнению с их кристаллогидратами, а следова­тельно, и быстрее всасываются.

2.2. ПРОСТАЯ ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ

Под термином простая химическая модифика­ция лекарственных средств понимают такой фактор, йогда одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических соединени­ях (соль, основание, кислота, эфир, комплексное соединение и другие), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества.

Например: новокаин — основание и новокаина гидрохло­рид — соль; кодеин — основание и кодеина фосфат — соль; кофеин — основание и кофеин-бензоат натрия — соль; кис­лота альгиновая и натриевая или кальциевая соли кислоты альгиновой.

С точки зрения официнальных стандартов замена одних веществ другими правомочна и не должна вызывать возра­жений и влиять на терапевтическую эффективность, так как вещества имеют аналогичное фармакологическое действие. Однако при клиническом применении простых модифика­ций лекарственного вещества получают различные резуль-

28 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

таты, обусловленные их фармакокинетикой. Так, алкалоид хинин — основание может быть использован в медицин­ской практике в виде различных солей: хинина сульфата (растворимость 1:800), хинина хлорида (растворимость 1:34), хинина бромида (растворимость 1:16). Эти вещества имеют разную фармакокинетику, сохраняя основное действие. При замене иона водорода в кислоте аскорбиновой на ион на­трия последняя приобретает способность изменять в боль­шей степени электролитный баланс организма и проявлять нехарактерные для нее свойства — угнетать функцию ин-сулярного аппарата у больных сахарным диабетом. Раство­ры этмозина, амфотерицина Б и партусистена нельзя гото­вить на изотоническом растворе, так как происходит явле­ние высаливания. Применять в качестве растворителя раствор глюкозы не рекомендуется при приготовлении ра­створов веществ щелочного характера. Она уменьшает ак­тивность эуфиллина, гексамитилентетрамина, кофеин-бензо-ата натрия и других лекарственных препаратов вследствие изменения рН среды. Сердечные гликозиды не следует так­же разбавлять раствором глюкозы, так как они легко под­вергаются гидролизу. С раствором глюкозы и натрия хло­рида нельзя сочетать эссенциале для инъекций (наблюдает­ся опалесценция раствора).

Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним катионом аналогичным в химиче­ ском отношении препаратом в виде соли с другим катио­ ном или препаратом в виде кислоты, эфира и так далее) чаще имеет место в заводском производстве. ^ч

Биофармация уделяет серьезное внимание изучению фактора простой химической модификации, ибо учет его влияния на фармакокинетику лекарственных веществ по­зволяет значительно повысить эффективность лекарствен­ного вмешательства, уменьшить расход лекарственных пре­паратов, резко повысить стабильность многих лекарствен­ных веществ и их препаратов.

На основании биофармацевтических иссследований до-f казано: произвольная замена какого-либо иона в моле­куле лекарственного вещества, исходя из чисто тех­нологических или экономических соображений, недопус­тима.

2.3. Вспомогательные вещества

29