Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

из организма или может проявиться нежелательное (токси^. ческое) действие на организм, а также снижение стабильности препарата. В частности, с резким увеличением степени дис­персности пенициллина и эритромицина снижается их проти-вомикробная активность при пероральном приеме. Это объясня­ется усилением процессов их гидролитической деструкции или снижением их стабильности в присутствии пищевари­тельных соков, а также увеличением поверхности контакта лекарственного вещества с биологическими жидкостями.

Поэтому необходима строгая регламентация размеров частиц вещества при разработке аналитической норматив­ной документации (АНД) на лекарственные препараты.

Таким образом, лекарственное вещество в лекарствен­ном препарате должно иметь оптимальную степень измель­чения, от которой зависит его биодоступность.

Большое влияние на терапевтическую активность лекар­ственных средств оказывают также полиморфные модифи­кации.

Полиморфизм (от греческих слов «poll» — много, «morphe» — форма) — это способность химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации крис­таллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или формой, физическими, а иногда и химическими свойствами.

Известно, что полиморфные модификации образуют мно­гие химические и в том числе лекарственные вещества. Со времени открытия полиморфизма углерода Дэви (1809) (гра­фит, уголь и алмаз) подробно изучены переходы одних поли­морфных модификаций в другие. Как подчеркивается иссле­дователями, химический состав остается неизменным, что и принимается в основном за оценку качества. Обзор работ по исследованию полиморфизма в лекарственных веществах при­веден в трудах А. И. Тенцовой, Халеблейна, Буше, Халабала.

Частицы лекарственных веществ в порошкообразном твер­дом состоянии имеют различное строение (кристаллическое или аморфное), которое зависит от особенностей молекуляр­ной структуры того или иного вещества. Электронно-микро­скопические исследования показали, что лекарственные ве­щества в большинстве случаев имеют кристаллическое стро­ение вследствие фиксированного расположения атомов в молекуле и направленного роста кристаллов в определенных

2.1. Физическое состояние лекарственного вещества

23

условиях в процессе кристаллизации. Аморфное состояние встречается реже. Любое лекарственное вещество в соответ­ствующих условиях (растворитель, температура, давление и другие) кристаллизуется в определенной системе и обладает определенными физико-химическими характеристиками (рас_: творимость, температура плавления, удельная поверхность, прочность, форма и размер частиц и др.). При изменении условий вещество кристаллизуется в другой системе и облада­ет другими физико-химическими характеристиками, а следо­вательно, и другими показателями биологической доступнос­ти. Такие физические характеристики порошков в существу­ющей АНД, как «кристаллический», «мелкокристаллический», «аморфный», «легкий порошок», являются достаточными для технологического процесса, но для выявления их влияния на терапевтическую активность нужны более точные определе­ния, которые дает кристаллохимия.

Существует семь кристаллографических систем (син-гоний) — моноклинная, диклинная, тригональная, тетра_?ь, тональная, гексагональная, ромбическая, кубическая, кото­рые служат для идентификации лекарственных веществ. И. Я. Андроник и Ф. В. Бабилев издали атлас дифракто-грамм кристаллических лекарственных веществ и разработа­ли информационно-поисковую систему для идентификации кристаллических лекарственных веществ по их дифракци­онным спектрам. Использование атласа и автоматизирован­ной системы поиска позволяют ускорить идентификацию лекарственных веществ.

Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в жидких, и в мягких лекарственных формах (например, при замене растворителей; при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ; при сушке, очистке, приготовле­нии лекарственных препаратов и в процессе их хранения).

Явление полиморфизма среди лекарственных веществ характерно для салицилатов, барбитуратов, сульфанилами­дов, гормональных средств. Для большинства модификаций нет специальных названий и их обозначают буквами а, {3 и т. д. или цифрами I, II, III и т. д.

Примеров полиморфных модификаций лекарственных средств множество. Так, встречаются две полиморфные мо-

24 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

дификации кислоты ацетилсалициловой, одна из которых биологически активней другой в 1,5 раза. У левомицетина четыре полиморфные формы, из них 100 %-ной активнос­тью обладает одна, у фенобарбитала — одиннадцать, у тесто­стерона — шесть и т. д. Аморфная модификация также от­личается по своим свойствам от кристаллической. Напри­мер, новобиоцин существует в кристаллической и аморфной модификациях. Аморфная форма растворяется в 10 раз быстрее кристаллической.

Учет и рациональное использование явлений подимор-физма лекарственных веществ исключительно важны в фар­мацевтической и медицинской практике. Полиморфные модификации одного и того же вещества характеризуются различными константами стабильности, температурой фазового перехода, растворимостью, что в конечном итоге и определяет как стабильность вещества, так и его фармако­логическую активность.

Особое значение имеет растворимость различных поли­морфных модификаций, так как от нее зависит абсорбция (всасывание) лекарственных веществ.

Процесс растворения также оказывает влияние на эф­фективность лекарственных препаратов.

Лекарственное вещество как дисперсная фаза несомнен­но взаимодействует с жидкостью, то есть с дисперсионной средой. При этом происходит та или иная химическая ре­акция, ответственная за изменение биологической активно­сти веществ.

Жидкости классифицируют на полярные, полуполярные и неполярные. В зависимости от химической природы ле­карственного вещества и растворителя, энергии взаимодей­ствия в жидких лекарственных формах образуются ионные, молекулярно-дисперсные системы или грубодисперсные взвеси. В процессе приготовления могут наблюдаться экзо-или эндотермические явления, контракция. Все это необхо­димо учитывать при приготовлении жидких лекарственных форм, научно обосновывая технологические приемы и со­став лекарственного препарата.

Растворимость веществ зависит в большой мере от их поверхностных свойств, в том числе от степени их измель­чения. Значительное различие в величине частиц лекарствен-

2.1. Физическое состояние лекарственного вещества

25

ного вещества может привести к неодинаковой скорости всасывания и содержания в биологических жидкостях од- ^с ного и того же препарата, а следовательно, к возможной его клинической неэквивалентности.

Обычно более растворимые вещества быстрее высвобож­ даются из лекарственных форм, быстрее всасываются, быст­ рее проявляют лечебное действие. В то же время для про­ лонгирования действия более пригодны труднорастворимые лекарственные вещества. Чтобы получить такие лекарствен­ ные вещества, иногда создают среду, в которой препарат не растворяется. Например, при назначении раствора эстради- ола бензоата в масле препарат оказывает терапевтический эффект в течение трех суток, а при введении его в виде вод­ ной взвеси — около трех недель. с с

Растворимость лекарственных веществ может меняться в зависимости от способов их перекристаллизации, а в гото­вых лекарственных средствах — от наличия используемых вспомогательных веществ и технологии лекарственных форм. На растворимость лекарственных веществ в лекар­ственных препаратах влияет и выбор лекарственной фор­мы. Так, при использовании очень трудно растворимых ле­карственных веществ в случае перорального их назначения рациональной лекарственной формой является тонкая сус­пензия. Такие лекарственные вещества лучше всего назна­чать в виде эластичных капсул, заполненных суспензией.

Особенно значительное воздействие на растворимость лекарственных препаратов оказывает выбор вспомогатель­ных веществ — солюбилизаторов, сорастворителей, поверх­ностно-активных препаратов, что в свою очередь может по­высить эффективность препарата. Это подтверждает необ­ходимость направленного использования вспомогательных веществ, а также выбора технологического способа получе­ния лекарственных форм.

Существует несколько путей повышения растворимос­ти труднорастворимых веществ и тем самым биодоступ­ности.

1. С помощью солюбилизации, которая определяется как процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ нерастворимых или труднораствоюимых г в данном растворителе соединений. В отечественной лите-

26