5.7. Лекарственные средства |

НА ОСНОВЕ НАНОЧАСТИЦ

Успехи в фармакологии в значительной степени связаны с новыми лекарственными формами и химически­ми технологиями их получения. В связи с этим необходи­мо отметить особую актуальность биофармацевтических ис­следований по созданию лекарств нового поколения.

Лекарства нового поколения принято называть терапев­ тическими системами. От традиционных лекарственных форм они отличаются пролонгированным действием* кон- ]

тролируемым высвобождением действующих веществ и их целевым транспортом к мишени. |

Проникание действующего вещества в классических •

лекарственных формах обеспечивается через эндотелиаль-ные ткани, а лекарств нового поколения — на уровне лизо-сомального транспорта.

Общая характеристика, классификация и технология дан­ных лекарственных форм приведены в учебниках под ре­дакцией профессоров И. М. Перцева и И. А. Зупанца (1999), . В. И. Чуешова (1999), А. И. Тихонова (2002), а также в на­учной литературе.

В данной главе с биофармацевтической точки зрения с ,

рассматриваются лекарственные средства на основе нано- '

частиц. Они предназначены для направленного транспорта .

лекарственных веществ и являются представителями чет- j

вертого поколения лекарств.

5.7. Лекарственные средства на основе наночастиц 213

Наночастицы получают полимеризацией мицелл. В наибо­лее общей схеме их получения имеет место солюбилизация биологически активного вещества, при которой оно включа­ется в мицеллы. При определенных условиях (температу­ра, рН среды, скорость перемешивания) солюбилизи£юван-ный раствор взаимодействует с раствором полимеризующе- ^с го агента. Процесс полимеризации индуцируют с помощью у-лучей, УФ-облучения. Размеры частиц полученного лег­кого порошка составляют от 10 до 1000 нм, удельная поверх­ность — 10 м²/г. Наночастицы, диспергированные в воде, могут давать прозрачные или опалесцирующие растворы, вводимые парентерально. Различные лекарственные веще­ства включаются в частицы в процессе полимеризации или адсорбируются на осажденных частицах, причем адсорбция представляет собой наиболее распространенный механизм . связывания. Скорость высвобождения лекарственных ве­ществ из наночастиц тесно связана со скоростью разруше­ния этих частиц и в некоторой степени может контролирв- с ваться выбором мономера.

В зависимости от агрегатного состояния и морфологи­ческих особенностей выделяют такие наночастицы: нанокрис-таллы, нанокапсулы, наносферы и полимерные мицеллы.

Нанокапсулы — липосомы (контейнеры для доставки лекарственных средств) нетоксичны, при определенных ус­ловиях могут поглощаться клетками. Мембрана липосомы может сливаться с клеточной мембраной, что приводит к внутриклеточной доставке их содержимого (рис. 5.11).

Липосомы могут использоваться для транспортировки как гидрофильных, так и гидрофобных лекарственных ве­ществ. В зависимости от липидного состава, поверхностного заряда и размеров изменяются физико-химические нсвои- ^с ства липосом и их биофармацевтические характеристики — такие, как скорость клиренса с участка инъекции и из плаз­мы крови, доставка к органу-мишени. Липосомы различно­го липидного состава включают в себя разное количество лекарственного вещества.

Степень включения лекарственных веществ в липосомы зависит от строения, размеров, заряда, липидного состава липосом, а также от физико-химических свойств самих ле­карственных веществ. Попав в организм, липосомы под воз-

е

214 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

Слияние

_{Ъ Я}

Рис. 5.11. Способы проникания содержимого липосом в клетку

действием различных систем разрушаются, высвобождая содержимое. В связи с этим возможность использования липосом в качестве носителей лекарств в значительной сте­пени определяется быстротой разрушения липосом в орга­низме.

На терапевтическую активность липосом как средства доставки лекарственного вещества большое влияние оказы­вают ее размер, строение липидного слоя и соотношение ле­карственное вещество — липид. От размеров липосом и про­должительности их обработки ультразвуком зависят кон­центрация лекарственных веществ, включенных в них, и их распределение в организме.

Вещество, заключенное в липосомы, защищено от воздей­ствия ферментов, что увеличивает эффективность препара­тов, подверженных биодеструкции в биологических жидко­стях. В Государственной академии тонкой химический тех­нологии им. М. В. Ломоносова (Москва) разрабатывается липосомальная форма антипаркинсонического препарата —

5.7. Лекарственные средства на основе наночастиц 215

ДОФА. При использовании традиционных лекарственных форм ДОФА на 80 % декарбоксилируется в кровотоке, что снижает его эффективность и приводит к серьезным побоч­ным явлениям. В липосомах же ДОФА не доступен для, ферментативной деструкции.

Преимуществом наночастиц как лекарственной формы является постепенное высвобождение лекарственного веще- с ства, инкорпорированного в них, что увеличивает время его действия. Этот эффект наблюдался у препаратов ДОФА, ину­лина, цефазолина. Степень же фармакологического действия лекарственных веществ зависит от химического состава липосом.

Одно из важных свойств липосом (как и других нано­частиц) — соотношение размеров наночастиц и диаметра пор капилляров — стало основой для создания эффективных антираковых препаратов.

Так как размер наночастиц больше диаметра пор капил­ляров, их объем распределения ограничивается областью введения. Например, при внутривенном введении они не выходят за пределы кровотока, то есть плохо проникают ^с в органы и ткани. В результате резко понижается токсиче­ское действие субстанции, ассоциированной с наночастица-ми. Это свойство послужило основой для направленной до­ставки химиотерапевтических препаратов в опухоли и оча­ги воспаления. Так как капилляры, снабжающие эти области кровью, как правило, сильно перфорированы, то наночастицы будут накапливаться в опухоли. Данное явление получило название — пассивное нацеливание. Таким образом, суще­ствуют две причины, вследствие которых липосомальные. препараты антиканцерогенных субстанций очень эффектив­ны: уменьшение токсичности и пассивное нацеливание.

Доказано, что липосомальные препараты обладают бодее _f пролонгированным действием, они менее токсичны, чем растворы, так как в меньшей степени накапливаются в орга­нах, тогда как в крови их концентрация выше.

Липосомы в незначительном количестве проникают в миокард и скелетные мышцы, вероятно, вследствие осо­бенностей строения эндотелия этих органов. Они не посту­пают в систему органов выделения и поэтому не подверга­ются гломерулярной фильтрации.

216 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств ■

Использование липосом позволяет изменять фармако-кинетику включенных в них веществ — скорость удаления с из зоны введения и из крови, распределение и перераспре­деление в органах и тканях, эффективность доставки к оп­ределенным тканям и органам.

Уменьшение токсичности в случае использования липо-сомальных препаратов дает возможность повысить дозу без заметных токсических эффектов. В результате получают качественно новые результаты при лечении липосомальны-ми препаратами. В настоящее время на мировом фарма­цевтическом рынке появилось несколько липосомальных противораковых препаратов — таких, как антрациклины: дауномицин и доксорубицин, а также винкристин, аннами-цин и третиноин.

Доказана лучшая доступность мозга для липосомальных препаратов ДОФА и цитостатиков. Уменьшением объема распределения и, следовательно, увеличением концентрации ДОФА в кровотоке объясняется существенное увеличение проникания его через гематоэнцефалический барьер.

Но липосомы, как и другие наночастицы, довольно быст­ро захватываются ретикулоэндотелиальной системой (РЭС). Это происходит вследствие взаимодействия липосом с бел­ками плазмы — опсонинами (в основном компонентами ком­племента). Опсонины «метят» лекарственные средства и де- . лают их мишенями для клеток РЭС. С увеличением време­ни их циркуляции еще больше повышается эффективность липосомальных препаратов. Было предложено модифици- _f ровать их поверхность полимерами с гибкой гидрофильной цепью, например полиэтиленгликолем (ПЭГ). Для этого ис­пользуются специальные модифицированные липиды, напри­мер фосфатидилэтаноламин (ФЭА), конъюгированный с ПЭГ.

Очень эффективны липосомы для препаратов, мишенью которых являются клетки РЭС, так как именно эти клетки интенсивно поглощают наночастицы. Такая ситуация скла­ дывается при внутриклеточной микробной инфекции и при у вакцинации. Доказано, что доставка амфотерцина В непо­ средственно в зараженные клетки приводит к прекрасным результатам при системных грибковых инфекциях, висце­ ральном лейшманиозе. С этой целью применяют такие пре­ параты, как AmBiosome, ABLC, Amphocil. ч. * ^с

» с

5.7. Лекарственные средства на основе наночастиц 217

В случае использования липосомальных вакцин иммун­ный ответ усиливается вследствие того, что антигены, ассо­циированные с липосомами, попадают непосредственно в антигенпредставляющие клетки. Кроме антигена (вирус­ный капсид), в липосому включают белки, способствующие слиянию мембран липосом и клеток, например гемагглюти- . нин вируса гриппа. Для таких препаратов часто применя­ют термин «виросомы».

Использование липосом дает возможность констр^ирв- с вать поливалентные вакцины: например, против несколь­ких штаммов гриппа (сингапурский, пекинский и Йамага-та), гепатита А и В, дифтерии, столбняка. В Швейцарии одоб­рено несколько таких вакцин.

Еще одной областью применения липосом становится генная терапия, при которой важна адресная доставка в нужный тип клеток. Липосомы в данном случае не толь­ко защищают генетический материал от нуклеаз, но и вы­ступают как инициаторы эндоцитоза. Известно, что основ­ным процессом механизма действия виросом является сли­яние ее мембраны с мембраной эндосомы, происходящее под действием гемагглютинина. При этом содержимое липосо­мы попадает в цитозоль, то есть избегает липосомальных ферментов. Именно этот путь считается предпочтительным для липосом, нагруженных генетическим материалом. В ка­честве «молекулярного адреса» наиболее часто выбирают иммуноглобулины, имеющие соответствующие мишени на целевых клетках.

Таким образом, постепенно складывается модель «иде- v альной» липосомы как средства направленной доставки ле­карственного вещества в клетку. Использование липосом для органо- и органеллоизбирательной или преимуществен- . ной доставки лекарственных веществ и субстратов клеточ­ного обмена может в значительной степени изменить фар-макокинетику и эффективность терапевтического действия, с

Липосомы хмогут быть весьма полезны для солюбилиза-ции веществ, плохо растворимых как в воде, так и в масле, например таксола, кислоты бетулиновой.

Основной недостаток липосом как лекарственной фор­мы — относительно небольшая стабильность при хранении. Такого недостатка лишены полимерные наночастицы, име-

218