5. /. Пероральные лекарственные формы 149

нию желудочного сока. Помимо этого, маслянистое лекар.-ственное вещество, ассоциированное с молекулами жира из пищи, может попасть через лимфу в системную циркуля­цию. Так, например, объясняется абсорбция витамина А из с жировых систем. Из систем вода/масло (в/м) была достиг­нута абсолютная абсорбция инсулина и высокомолекуляр­ных соединений (ВМС).

Абсорбция, протекающая исключительно лимфатически­ми путями, проявляется в явно смещенной кривой плазма­тической концентрации и возможна только в тех эмульси­ях, в которых масляная фаза состоит из легко переваривае­мых жиров.

Лекарственное вещество высвобождается из системы м/в в процессе диффузии, на скорость которой максимально можно повлиять лишь изменением диффузионной поверх­ности (величина капель), поскольку величина молекулы лекарственного вещества и вязкость внутренней фазы мо­гут модифицироваться только минимально. Коэффициент распределения лекарственного вещества в водной и масля­ной фазе является также ориентиром при суждении о веро­ятной скорости диффузии.

Абсорбционные исследования сульфадиазина, индоксола или гризеофульвина доказали, что БД эмульсионных сис­ тем лучше БД остальных оральных лекарственных форм. Для абсорбции лекарственных веществ из эмульсий реша­ ющим фактором выступает концентрация лекарственного вещества в водной фазе. При ограниченной растворимости в водной фазе важно взаимное соотношение объемов обеих фаз. 9 с

Образование комплексов. Как и в остальных лекарствен­ных формах, в суспензиях и эмульсиях возможно образова­ние комплексов, которые ухудшают БД. Взаимодействия возникают с консервантами, корригентами, красителями, а также с компонентами пищи, равно как и с другими, одно­временно принятыми лекарственными веществами (напри­мер, с орально несистемно действующими веществами, ка­кими являются антациды).

Суспензии. Если в технологии растворов главный воп­рос — это растворимость лекарственного вещества, то в тех­нологии суспензий — термодинамическая устойчивость.

150 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

Разработка теоретических и практических вопросов ста­билизации фармацевтических суспензий связана прежде всего с изучением адсорбционных процессов различными методами, которые позволяют получить целый ряд парамет­ров, характеризующих не только величину поверхности ле^ карственного вещества, но и степень его фильности, удель­ную поверхность, наличие и величину пор и др.

Особую важность эти вопросы приобретают при приго­товлении суспензий с гидрофобными лекарственными ве­ществами, для которых целесообразна возможно большая гидрофилизация поверхности. Она осуществляется с помо­щью ПАВ, резко понижающих абсолютную величину сма­чивания.

Подбор вспомогательных веществ — ВМС и ПАВ — счи­тается первым этапом в стабилизации суспензий. Вторым этапом является скрининг ресуспендируемости и устойчи­вости при использовании и хранении.

Количество ПАВ устанавливается специальными мето-** дами (см.: Тихонов А. И._у Ярных Т. Г. Технология лекарств: Учеб. для фармац. вузов и фак.: Пер. с укр. / Под ред. А. И. Тихонова.— X.: Изд-во НФАУ; Золотые страницы, 2002.— 704 с). Часть из них требует многочисленных пред­варительных экспериментов, порою в нескольких десятках лекарственных форм, содержащих различные стабилизато­ры и их комбинации (метод постадийного отбора — скри­нинга). При этом стабилизирующее действие добавок оцени­вается по конечному результату: терапевтической эффектив­ности получаемого препарата, высвобождению лекарственного вещества, времени ресуспендирования, времени жизни сис­темы как фактора стабилизирующего действия и времени существования ее единичного объема как критерия устой­чивости.

Все эти методы косвенно характеризуют стабилизирую­щее действие вспомогательных веществ в суспензиях, но теоретически не обосновывают технологию подбора стаби­лизатора в них.

Между тем высвобождение и резорбция лекарственных веществ из суспензий определяется в значительной степени концентрацией ПАВ. Причем принцип: чем больше, тем лучше — далеко не всегда себя оправдывает. Например, до-

»

ч

5.7. Пероральные лекарственные формы 151

казано, что лучшее высвобождение и резорбция норсульфа­зола наблюдаются из суспензии с 0,001 % сахарозы моно-лаурата, чем из суспензии с более высокой концентрацией этого ПАВ. Поэтому представляют интерес исследования по созданию методик подбора количества ПАВ, в частности, с использованием показателя величины поверхностного на­тяжения, измерения коэффициента поглощения ультразву­ка и др.

Сочетание нескольких вспомогательных веществ для ста­билизации суспензий предполагает решение двух задач: во- ^с первых — повышение устойчивости суспензий, а во-вто­рых — увеличение или хотя бы сохранение биологической активности лекарственного вещества при оптимуме устой­чивости самой лекарственной формы.

Так, используя комплекс ПВС (поливинилового спирта) или ПВП (поливинилпирролидона) с твином-80, можно по­лучить суспензию сульфадиметоксина, которая создает бо­лее высокий уровень препарата в крови, чем суспензия, при­готовленная без ВМС.

Вязкость суспензий как один из факторов их устойчиво­сти обеспечивается различными веществами: ВМС, ПАВ, аэросилом, бентонитом и многими другими. Механизм сва- _с билизирующего действия у них различный. И поэтому обя­зательным элементом при разработке вопросов устойчиво­сти суспензий являются сопоставление свойств всех компо­нентов системы и корректировка состава стабилизирующих добавок в зависимости от свойств вспомогательных и ле­карственных веществ, регулирующих одновременно эффек­тивное высвобождение и действие входящих в них нерас­творимых лекарственных компонентов.

При применении комплексных стабилизаторов поверх­ностное натяжение может служить показателем структур­ных изменений в дисперсных системах.

Из множества возможных для стабилизации ПАВ, конк­ретного вещества при прочих равных условиях (отсутствие ^с химического взаимодействия, учет способа применения и т. д.) предпочтение следует отдать тому ПАВ, критиче­ская концентрация которого наименьшая, поскольку любое вспомогательное вещество в лекарственной форме является посторонним.

152 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

Количество ВМС зависит от назначения суспензий — для инъекционного введения необходимо прохождение жидко­сти через иглу шприца (0,018—0,020 Па* с), а для внутрен­него и наружного употребления относительная вязкость не должна превышать 5—б ед. (табл. 5.2).

Таблица 5.2

Поверхностное натяжение и вязкость растворов ВМС и их сочетаний с ПАВ (по А. И. Бондаренко)

ВМС и его сочетания с ПАВ	Концентра­ция раство­ров (мае. и об. д.), %	Поверхностное натяжение, мН/м	Вязкость, 10~3 Па • с
Бентонит	0,5	66,50	1,48 »
Оксипропилметил-целлюлоза (ОПМЦ)	0,1 0,2 0,3 0,5	65,27 ± 0 64,50 ± 0,62 64,82 ±0,72 64,59 ± 0,64	1,52 (отн.) 2,02 (отн.) 3,38 (отн.) 5,19 (отн.)
Оксипропилметилцеллю-лозы 0,5 %-ный раствор с твином-80	0,1 0,2 0,4 0,6	49,91 ± 1,29 43,96 ± 1,44 42,83 ± 1,25 41,24 ± 1,44	5,38 (отн.)
Оксипропилметилцеллю-лозы 0,5 %-ный раствор с натрия лаурилсульфа-том	0,0125 0,025 0,05 од 0,2	58,35 ± 2,79 53,30 ± 1,41 38,75 ± 0,01 37,53 ± 0,71 37,39 ± 1,48	9 8,39 (отн.)
Гемодез с 0,1 %-ным твином-80	0,1	46,67 ± 1,02
Поливинилпирролидон 5 %-ный с твином-80	0,2	42,15 ±0,74
Метилцеллюлоза (МЦ)	0,2 0,3	72,75 ±0,05
Метилцеллюлозы 0,2 %-ный раствор	0,2 ОД	48,90 48,90	2,18 (отн.) ч
Натрий-карбоксиметил-целлюлоза	0,25 0,5	52,52	6 8,46

5.1. Пероральные лекарственные формы 153

Продолжение табл. 5.2 ■

ВМС и его сочетания с ПАВ	Концентра­ция раство­ров (мае. и об. д.). %	Поверхностное натяжение, мН/м	Вязкость, Ю-3 Па ■ с 9
Камедь абрикосовая	0,5	74,75	0,80
Крахмал картофельный	0,5	70,20	5,72
Натрий-карбоксиметил-целлюлозы 0,3 %-ный раствор с твином-80	0,2		1.65 (отн.) 1.66 (отн.)
Полиглюкин с твином-80	ОД 0,2 0,4 0,5 0,6	48,90 ±1,21 48,50 ± 0,67 40,70 ± 0,86 38,07 ± 1,31 38,01 ± 1,27	2,18 (отн.)
Спирт поливиниловый	0,5 1,0 2,0 5,0 10,0	67,90	1,70 2Д7 4,40 15,42
Спирт поливиниловый 2 % -ный с твином-80	0,2	48,50	3,32
Полисахаридный комплекс бессмертника песчаного	0,5	58,65
Коллаген (Иванова Л. А., 1983)	0,5 1,0 1,5 2,0		3,0 ± 0,5 40,0 ± 5,0 150 ± 30 230 + 50»
Глицирам	0,1	39,09	1,9
Натрия альгинат	0,5 1		4,44 9—26
Аммония альгинат	0,5		4,54
Желатин	0,5	74,20	3,24
Натрия лаурилсульфат	0,0125 0,020 0,05 0,1 0,2	64,35 62,96 56,26 38,29 37,01

9 С

ч

154 ^лаваб. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

Окончание табл. 5.2

ВМС и его сочетания с ПАВ	Концентра­ция раство­ров (мае. и об. д.), %	Поверхностное натяжение, мН/м	Вязкость, 10"3 Па • с
Натрия лаурилсульфат с 5 %-нымПВП	0,0125 0,02 од 0,2	56,77 49,67 41,47 39,97	»

Оптимальной считается вязкость, которая не приводит к замедлению всасывания лекарственных веществ. Такой вязкостью обладают растворы МЦ в концентрации 0,06 %, NaKMIJ — 0,03 %, ПВС — 1 %, глицирам — 0,1 %. В суспен­зиях для внутреннего и наружного применения величины вязкости сильно колеблются (табл. 5.3).

Таблица 5.3

Некоторые примеры вязкости отечественных суспензий (по А. И. Бондаренко)

Суспензия и ее концентрация	Используемое вспомогательное вещество	Вязкость, 10~3 Па*; с
Суспензия про-пилйодона вод­ная 50 %-ная	Основа водная для суспензии пропилйодона: 0,4 % твина-80 + 5 % ПВС	3—9
Суспензия сульфадиме­зина 2 %-ная	0,2 % твина-80 + 2 % ПВС 0,2 % твина-80 + 5 % ПВП 0,2 % твина-80 + 0,3 % МЦ 0,2 % твина-80 + 0,3 % NaKMIJ,	3,20; 3,32 (отн.) 1,84; 1,53 (отн.) 3,18; 2,18 (отн.) 1,66 (отн.); 5,02
Суспензия салазопирида-зина 5 %-ная	0,1 % твина-80 + 0,5 % ОПМЦ 0,2 % твина-80 + 6 % ПВС	5,3 (отн.) Высокая вязкость, перед употреблением, подогрев&ется
Суспензия бария сульфата 50 % -ная	0,5 % натрия альгината 0,3 % МЦ	8,4 2,86—6,45
Суспензия гид­рокортизона ацетата 2,5 %-ная	1 % ПВП + 20 % (об. д.) пропиленгликоля	1,85—1,9