4.5. Высвобождение лекарственных веществ из рлф 131

способление в цилиндр прибора и закрепляют его. Прибор опус­кают в резервуар с водой и начинают испытание. Прибор перево­рачивают каждые 10 мин. После окончания времени, указанного в общей или отдельной статье, исследуют образцы. Препарат вы­держивает испытание, если все образцы распались.

Рис. 4.10. Прибор для определения распадаемости суппози­ториев и пессариев (по ГФУ)

Различные модели приборов для определения распадае­мости и растворимости суппозиториев выпускаются произ­водителями аналитического оборудования. Например, прибо­ры фирмы PharmaTest (Германия), модель PTS ЗЕ и PTS WO представлены на рис. 4.11.

Прибор проверки распадаемости свечей PTS ЗЕ позволя­ет проводить тестирование трех образцов. Время тестирова­ния может быть установлено от 1 мин до 10 ч, при этом точка распадаемости фиксируется вручную. Во время рабо­ты контейнер поворачивается на 180°. Прибор имеет съем­ные баню и держатель.

132 Глава 4. Методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения л в

Прибор для проверки растворимости свечей PTS WO ра­ботает в нормальной бане для растворения, ячейка поме­щается в обычный сосуд для растворения, привод мешал­ки соединяется с горизонтально вращающейся диализной ячейкой. Действующие составляющие диффундируют че­рез мембрану ячейки и могут быть измерены обычным способом.

Рис. 4.11. Приборы для определения распадаемости суппо­зиториев фирмы PharmaTest (Германия):

a — модель PTS 3E для определения распадоемкости суппозиториев; б — модель PTS WO для определения растворимости суппозиториев

Для испытания суппозиториев на растворимость ГФУ регламентирует использование проточного прибора для твер­дых лекарственных форм, но со специальной кюветой.

Проточная кювета, представленная на рис. 4.12, предназ* начена для липофильных твердых дозированных форм, та­ких как суппозитории и мягкие капсулы. Она состоит из трех прозрачных частей, которые вставляются друг в друга. Нижняя часть III сделана из двух сообщающихся камер, присоединенных к устройству переполнения.

Среда растворения проходит через камеру А и поднима­ется вверх. Движение потока в камере Б направлено вниз

4.5. Высвобождение лекарственных веществ из РЛФ 133

к маленькому отверстию, которое ведет вверх к фильтрующему уст­ройству. Средняя часть // кюве­ты имеет полость, предназначен­ную для сбора липофильных вспо­могательных веществ, которые всплывают в среде растворения.

Металлическая решетка слу­жит в качестве грубого фильтра. В верхней части / есть место, куда помещается фильтр из бумаги, стекловолокна или целлюлозы.

Рис. 4.12. Проточная кювета для липофильных твердых дозированных форм (по ГФУ):

1 — сито с острием; 2 — капил­лярная трубка; 3 — металличе­ская решетка

Методика. Помещают одну еди­ницу исследуемого препарата в каме­ру А Закрывают кювету вместе с под­готовленным фильтрующим устройст­вом. В начале испытания в камере Л удаляют воздух через маленькое от­верстие, соединенное с фильтрующим устройством. Нагревают среду раство­рения до подходящей температуры, учитывая температуру плавления пре­парата. Используя подходящий насос, пропускают с указанной скоростью (±5%) нагретую среду растворения через дно кюветы, получая непрерыв­ный поток. Когда среда растворения начнет переливатьсй через край, воздух будет выходить через капилляр, и камеру Б заполня­ют средой растворения.

Препарат распространяется через среду растворения в соответ­ствии со своими физико-химическими свойствами. В обоснован­ных и разрешенных случаях испытанию могут подвергаться пред­ставительные части суппозиториев большого размера.

Отбор проб и оценка результатов (см. в подразделе 4.2 о проточном методе).

9

ГЛАВА

БИОФАРМАЦИЯ -ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ

Биологическая доступность (БД) лекарственных форм — один из важных критериев оценки терапевтической эффективности лекарств в процессе разработки их состава и технологии. Тщательное изучение биофармацевтических характеристик лекарств необходимо в тех лекарственных формах, которые содержат системно действующие лекар­ственные вещества и в которых процессу абсорбции должен предшествовать процесс высвобождения. Это прежде sBcefb пероральные, оральные, ректальные, перкутанные (мази, кре­мы, пасты и другие) лекарственные формы, а также лекарства нового поколения — терапевтические лекарственные систе­мы (ТЛС), используемые как для местного, так и для сис­темного лечения. Не менее важным является биофарма­цевтическое изучение лекарственных форм, предназначен­ных для локального (местного) применения (глазные, назальные, ушные, ингаляционные, вагинальные препараты). Например, поскольку слизистая оболочка носа, а также лег­кие способны абсорбировать лекарственные вещества, дей­ствующие системно, то с терапевтической точки зрения эти органы могут использоваться значительно шире для лече­ния различных заболеваний; в связи с этим возрастают"мно­гочисленные данные о биофармацевтических характерис­тиках таких лекарственных форм.

Биофармацевтические исследования малоактуальны при разработке инъекционных лекарственных форм, так как при их введении отсутствуют процессы высвобождения и абсорб­ции, то есть лекарственное вещество поступает непосредствен­но в кровь, а с ней — к нужному органу. Исключение в дан­ном случае составляют парентеральные лекарственные формы, обладающие пролонгированным действием и обеспечиваю-

» с i

»

135

щие равномерную или контролируемую подачу лекарствен­ных веществ в кровоток.

Совершенствование традиционных лекарственных форм, создание и производство современных лекарств с контроли­руемым высвобождением и направленной доставкой лекар­ственных веществ — серьезное достижение технологии ле­карств, которое стало возможным только на основе комп­лексных химико-технологических и биофармацевтических экспериментальных исследований.

Наукоемкий процесс разработки и внедрения нового ле­карственного препарата включает в себя несколько этапов, а его продолжительность составляет от 10 до 15 лет. Кроме того, реализация данного процесса возможна при участии различ­ных специалистов — химиков, технологов, фармакологов и др.

Структура исследований по технологии и биофармацев­тическому изучению лекарственных препаратов (на этапе доклинического изучения) в упрощенном виде представле­на на рис. 5.1, из которого следует, что организация иссле­дований по созданию новых составов и разработке техноло­гии лекарственных препаратов заключается в последователь­ном изучении отбираемых композиций.

На каждом из этапов исследований перед разработчика­ми стоят определенные задачи. Знания, накопленные каки­ми зарубежными и отечественными учеными, как J. G. Wag­ner, G. Levy, В. П. Георгиевский, А. И. Гризодуб, В. П. Чер­ных, Д. П. Сало, А. И. Тихонов, М. В. Штейнгарт, Ф. А. Конев, Е. Е. Борзунов, А. И. Тенцова, И. С. Ажгихин, И. М. Перцев, В. А. Головкин, Г. В. Цагарейшвили, Т. А. Грошовый и дру­гие, позволяют выделить четыре основных направления раз­вития биофармации:

• исследование механизмов моделирования биодоступ­ности лекарственных веществ;

• изучение физико-химического взаимодействия компо­нентов состава и стабильности лекарственной формы;

• анализ и стандартизация лекарственных препаратов;

• установление оптимального вида и состава лекарствен­ной формы для обеспечения терапевтической эффек­тивности и безопасности.

Содержание приведенных направлений исследователь­ской работы указывает на то, что биофармацевтические

136 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

1.1. Обобщение и анализ современной инфор-мации о предполагаемой лекарственной форце

1 . Предварительное изучение объектов исследования

1.2. Изучение физико-химических, технологиче­ских свойств лекарственного вещества (субстан­ции). Теоретическое обоснование вида лекарст­венной формы

1.3. Проведение экспериментальных исследова­ний по установлению совместимости лекарст­венного средства и вспомогательных веществ, целенаправленному изучению их физико-хими­ческих и технологических свойств. Выбор вида лекарственной формы

2 . Установление значимых фарма­цевтических фак­торов. Разработка оптимального сос­тава и технологии лекарственной формы

2.1. Выбор вида основы, ПАВ, структурирующих веществ, растворителей,методики приготовления

и др. ч. *

2.2.* Выбор количественных параметров: соот­ношения компонентов состава (композиций), степени дисперсности порошков, температуры и продолжительности технологических опера­ций (скорости перемешивания, времени пере­мешивания) и т. д.

3. Изучение влияния фармацевтических факторов на высво бождение и степень всасывания лекар­ственных веществ из отобранных сос­тавов (композиций). Изучение их ста­бильности при хра­нении

_г

3.1. Изучение физико-химических свойств ото­бранных композиций в процессе хранения при различных условиях. Установление параметров их качества и стабильности. Разработка мето­дик качественного и количественного анализа действующего вещества

3.2. Определение динамики высвобождения препарата из составленных композиций в срав­нении с известными лекарственными формами этих же препаратов в опытах in vitro. Уточнение состава композиции

3.3. Сравнительная оценка степени всасывания препаратов из отобранной композиции в опы­тах in vivo. Проведение корреляционного анали­за результатов опытов in vitro и in vivo

_L

3.4. Установление модели фармакокинетики и расчет основных параметров: постоянной ско­рости всасывания, выделения, распределения

и др. ₉

137

4. Определение па­раметров фармако-кинетики и БД ле­карственных препа­ратов в композициях		—*■	4.1. Определение относительной БД препара­тов в разработанных композициях в сравнении с известными или стандартными лекарствен­ными препаратами. Корректировка состава ком­позиции. Отработка технологического процесса
\	-		ч
			5.1. Наработка стандартизированных образцов препарата для фармакологического изучения. Составление проектов аналитической норматив­ной документации и технологической норматив­ной документации на лекарственный препарат. Проведение фармакологических исследований в соответствии с требованиями ФЦ МЗ Украины*
5. Проведение фар­макологических ис­следований и сос­тавление норматив­но-технической документации		—*•

* Требования МЗ Украины см. в приложении 1.

Рис. 5.1. Структура исследований по созданию и биофарма­цевтическому скринингу лекарственных препаратов (докли­ническое изучение)

и химико-технологические исследования в области созда­ния и внедрения в медицинскую практику лекарственных препаратов рассматриваются в настоящее время значитель­но шире и занимают определенное место в системе LADMER (рис. 5.2).

По результатам предварительного изучения лекарственно­го вещества и с учетом всей известной информации о лекар­ственной форме осуществляют собственно поиск оптималь­ных значений фармацевтических факторов с обязательным изучением биофармацевтических аспектов, структурно-ме­ханических, физико-химических и других свойств получае­мых композиций будущего лекарственного препарата. При этом исследования должны быть спланированы таким об­разом, чтобы вести направленный поиск с рациональном числом опытов и минимальной ошибкой эксперимента. На всех стадиях поиска необходимыми являются анализ и стан­дартизация лекарственных средств.

Последующее проведение фармакокинетических и фар­макологических исследований дает возможность достовер­но оценить биологическую значимость выбранных в резуль­тате эксперимента фармацевтических факторов и устано­вить оптимальный состав лекарственной формы.

138 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств ^с

L ADMER

Биофармацевтические проблемы

Подходы, устраняющие нежелательные явления

Л екарственный препарат

Плохая растворимость

Высвобождение

Химическая модификация

Химическая деградация

Ф ерментная деградация

Использование ингибиторов ферментов

Химическая модификация

Н изкая проницае­мость

Сорбционные промоторы

Химическая модификация

Всасывание

Эффект

первичного

прохождения

Смена пути введения

Пролекарства

Распределение

»

Метаболизм

JL

Выведение

Эффект

Рис. 5.2. Проблемы, возникающие в системе LADMER, и пути их устранения в процессе внедрения лекарственного препара­та в медицинскую практику (по М. Головенко, 2002 г.)

Ниже представлены краткие характеристики некохорьйс лекарственных форм с учетом значимых фармацевтических факторов, оперируя которыми, можно направленно оптими­зировать состав и технологию лекарственных препаратов.

5.1. Пероральные лекарственные формы 139