Глава 3. Биологическая доступность лекарств

3.5.2. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Объектами исследования на биоэквиваленхноскь являются генерические препараты, предназначенные для внесосудистого введения (прием внутрь, под язык и другие) при условии, что действие этих препаратов опосредовано по­явлением лекарственного вещества в системном кровото­ке. В качестве препарата сравнения следует использовать соответствующий оригинальный препарат или его аналог, нашедший широкое медицинское применение (желательно тот, который производится по лицензии авторов оригиналь­ного препарата).

В ряде случаев подтверждения эквивалентности не тре­буется. Например, для фармацевтических аналогов разре­шенных средств системного действия в виде растворов — инъекционные растворы, растворы для наружного примене­ния, глазные капли.

Для препаратов, к которым концепция биодоступности не применима (препараты несистемного действия — наруж­ного, глазного, вагинального и другого), рекомендуется про­водить сравнительные клинические или фармакодинами-ческие исследования.

3.5.3. КОНТИНГЕНТ ИССЛЕДУЕМЫХ ПРИ ИЗУЧЕНИИ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Учитывая тот факт, что на параметры биодоступ­ности значительное влияние могут оказывать индивидуаль­ные анатомо-физиологические особенности, контингент* на­следуемых при изучении биоэквивалентности должен быть максимально однородным. Чтобы снизить разброс получае­мых данных, испытания препаратов проводятся на здоро­вых добровольцах. Могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет. Масса тела испытуемых не долж­на выходить за 20 % -ные пределы возрастной физиологи­ческой нормы для данного пола. Предпочтительно, чтобы испытуемые были некурящими. Перед началом исследова­ний необходимо провести тщательный сбор анамнеза, а также обследовать испытуемых с помощью стандартных лабора­торных тестов для исключения лиц с нарушениями функ­ции элиминирующих органов (печень, почки) и сердечно-

3.5. Биоэквивалентность лекарственных средств 95

сосудистой системы. До и в процессе испытаний можно проводить специальные медицинские обследования, необхо­димость которых обусловлена особенностями фармакологи­ческих свойств изучаемого препарата.

В некоторых случаях вместо здоровых добровольцев в исследуемую группу включаются пациенты с определен­ными заболеваниями. Такая ситуация может возникнуть* если исследуемое лекарственное средство обладает извест­ными побочными действиями и здоровью добровольцев мо­жет быть нанесен серьезный ущерб (например, изучение ле­карственных препаратов, применяемых в онкологии, при лечении ВИЧ-инфекции и др.).

Минимальное число испытуемых, необходимое для ис­следования биоэквивалентности, составляет 12 человек. Банк добровольцев, отвечающих вышеуказанным критериям, фор­мируется с учетом участия кандидатов в других исследова­ниях и донорстве. Минимальный интервал между участи­ем в других исследованиях и донорстве составляет 3 меся­ца. Все добровольцы должны быть информированы о целях и процедуре проведения испытаний, что документируется* в специальном «Информированном согласии».

Планирование и проведение исследования должны бази­роваться на знаниях фармакокинетики и фармакодинами-ки исследуемого лекарственного вещества.

За 2 недели до начала испытаний добровольцы пригла­шаются для повторного сбора анамнеза. В том случае, если в период, предшествующий беседе, доброволец перенес ка­кие-либо заболевания, которые могут повлиять на резуль­таты исследования, его не включают в группу испытуемых.

В ходе подготовки к исследованию осуществляется так­же подбор дублеров на случай непредвиденной замены вы­бывших из исследования добровольцев. Число дублеров со* ставляет 25 % от числа добровольцев.

Для всех испытуемых должны быть созданы стандарт­ные условия, а именно:

• пищевой и водный режим (стандартная диета в тече­ние 1-х суток до исследования и в течение всего его проведения);

• полное исключение приема каких-либо других лекар­ственных средств в течение 2-х суток до приема изу-

96 Глава 3. Биологическая доступность лекарств

чаемых препаратов и в период проведения фармако-кинетического исследования;

> исключение употребления алкоголя, кофеина, нарко­ тических средств, концентрированных соков;

> стандартный двигательный режим и режим дня. Состояние здоровья добровольцев, соблюдение ими режима,

организация питания, правильность отбора образцов крови и их обработка контролируются исследователями-клиницистами.

Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозировкой (желательно наибольшей) данного ге^ерическо-го препарата в данной лекарственной форме, даже еоди для регистрации она заявлена в нескольких дозировках. В слу­чае лекарственных форм пролонгированного типа действия биоэквивалентность следует проверять для каждой дозы отдельно. Оценка биоэквивалентности может основываться как на данных, полученных при однократном введении пре­паратов, так и при их многократном (курсовом) примене­нии. В последнем случае необходимо, чтобы испытуемые получали препараты в одинаковой разовой дозе с одинако­вым интервалом дозирования (в соответствии с инструк­цией по медицинскому применению данного лекарственного средства) вплоть до достижения стационарного состояния.

Особенностью дизайна исследований биоэквивалентности является то, что каждый из испытуемых получает каг^изуча-емый препарат, так и препарат сравнения. При отборе добро­вольцев в группы предпочтение отдается перекрестному ме­тоду с рандомизированным распределением добровольцев.

Интервал времени между приемом изучаемого препара­та и препарата сравнения зависит от длительности цирку­ляции лекарственного средства в организме и должен со­ставлять не менее б периодов полувыведения (Т_1/2)- Время после окончания первого периода исследования до начала второго добровольцы проводят дома, но должны придержи­ваться в этот период установленного режима.

3.5.4. ОТБОР ПРОБ КРОВИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ ₉ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Биоматериалом, в котором следует определять кон­центрацию лекарственного средства при исследованиях био­эквивалентности, являются плазма, сыворотка или цельная

3.5. Биоэквивалентность лекарственных средств 97

кровь. Схема отбора проб, как в любом фармакокинетичв-ском исследовании, определяется формой кривой «концент­рация лекарственного средства — время». Чем сложнее форма, тем чаще следует отбирать пробы. Время отбора проб должно обеспечивать получение для каждого фрагмента фармакокинетической кривой нескольких точек — не ме­нее двух для фазы первоначального возрастания концент­рации и не менее пяти — для фазы ее снижения. Общая продолжительность наблюдения за концентрацией лекар­ственного средства должна быть не менее чем в 4 раза боль­ше периода полувыведения.

При отборе проб крови должны строго соблюдаться сле­дующие условия:

• кровь забирается из локтевой вены через специаль­ный кубитальный катетер;

• первая порция крови (исходная, то есть до приема пре­парата) берется утром натощак через б—10 мин пос­ле установки катетера в локтевой вене;

• время отбора последующих проб соответствует про­грамме исследования и зависит от фармакокинетики изучаемого препарата;

• пробы крови тщательно маркируются (шифр испыту­емого, номер пробы и название препарата);

• промежуток времени между забором проб крови и ее обработкой не должен превышать 5 мин;

• образцы плазмы или сыворотки крови должны хра­ниться при температуре не выше -20 °С; ^ч

• первый прием пищи допускается не ранее чем через 4 ч после приема лекарственного препарата;

• при возникновении непредвиденных ситуаций, исклю­чающих возможность'отбора крови в установленном вре­менном интервале, работа с данным испытуемым про­должается, но шифрованная пробирка остается пустой.

3.5.5. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПРОБАХ КРОВИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Для определения концентрации лекарственных средств в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, им-

98