80 Глава 3. Биологическая доступность лекарств

Всасывание лекарственных средств под действием дру­гих препаратов может изменяться и при парентеральном применении. Так, сосудосуживающие препараты (адреналин, норадреналин) задерживают всасывание местных анестети­ков. Это явление широко используется в хирургии и анес­тезиологии для увеличения продолжительности анестезии.

Обезболивающие средства, применяющиеся при инфарк­те миокарда, уменьшают полноту и скорость всасывания дигоксина и дизопирамида.

Распределение. При поступлении в кровоток после пе-рорального или парентерального введения лекарственные вещества распределяются в организме неравномерно. Раз­личия в концентрации описываются с помощью понятия «Kompartiment». Эффективность лекарственного препарата определяется свободной концентрацией его активной фор­мы, в Kompartiment, которую можно изменить при помощи других лекарственных средств.

Скорость и степень распределения лекарственных ве­ществ в организме в значительной степени обусловливают­ся интенсивностью кровотока. В свою очередь, он зависит от минутного объема сердца, тонуса кровеносных сосудов, объема циркулирующей жидкости. Оказывая действие на сердечно-сосудистую систему, такие препараты, как адрейо-миметики, бета-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, ди­уретики, гипотензивные и антиаритмические средства, мо­гут влиять на распределение других лекарств, а следова­тельно, на интенсивность и продолжительность их действия.

Ряд лекарственных веществ при попадании в кровь об­ратимо связываются с белками плазмы на 90—98 % (сер­дечные гликозиды, фенилбутазон, индометацин, варфарин, сульфадиметоксин). На степень связывания лекарств с бел­ком также могут влиять другие вещества.

Если больной одновременно принимает два препарата с высоким сродством к одним и тем же белкам, то может произойти вытеснение одного препарата из комплекса с бел­ком и увеличение его содержания в крови в свободной⁴, фар­макологически активной форме. В результате повысится не только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Уменьшение связывания с белками препарата с 98 до 96 % ведет к двукратному увеличению концентрации в крови его

3.3. Влияние взаимодействия лекарственных средств на биодоступность 81

свободной формы. Способность вещества вытеснять другие препараты из комплексов с белком увеличивается по мере возрастания его концентрации и сродства к альбуминам. Подобное действие оказывают клофибрат, салицилаты, фе-нилбутазон, индометацин, которые вытесняют из комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфаниламиды, дикума-рол и салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата.

Не только сами вещества, но и их метаболиты могут вы­теснять другие препараты из комплексов с белками. Таким метаболитом, например, является кислота трихлоруксус-ная — продукт обмена хлоралгидрата.

Лекарственные вещества могут соединяться с различны­ми белками плазмы, которые имеют много участков связы­вания. Например, альбумины имеют не менее 10 таких уча­стков с различным аффинитетом к разным препаратам. При насыщении участков связывания избыток препарата связывается другим белком. Так, преднизолон связывается глобулином, но способность последнего вступать в комплек­сы с этим веществом снижается при длительном лечении. В этом случае избыток препарата связывается альбумином.

Вытеснение одного лекарственного средства другим из комплекса с протеинами плазмы имеет большое практиче­ское значение в следующих случаях:

• вытесняемое лекарственное вещество А по терапевти­ческой эффективности более активно (больше 95 %) в связанном с белком состоянии;

• вытесняющее лекарственное вещество Б проявляет более сильное сродство к белку и достигает в плазме крови достаточной концентрации;

• эффективность вытесняемого лекарственного вещест­ва А четко взаимосвязана с дозой.

Особенно важны для клинической практики два случая такого типа взаимодействия лекарств:

• при гипербилирубинемии новорожденных билирубин может вытесняться сульфаниламидами или салицилатами, что приводит к ядерной желтухе;

• после применения хинидина и верапамила (несколь­ко в меньшей степени) в плазме крови повышается концен­трация дигоксина (но не дигитоксина). _v »

3.3. Влияние взаимодействия лекарственных средств на биодоступность 85

Некоторые лекарственные средства способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболиз­ме других лекарственных средств. Непрямые антикоагулян­ты, изониазид, фенилбутазон, метилфенидат, дисульфирам, сульфафеназол угнетают биотрансформацию противосудо-рожного средства фенитоина и нередко вызывают проявле­ние его токсического действия. При одновременном приме­нении толбутамида и фенилбутазона, непрямых антикоагу­лянтов, или хлорамфеникола толбутамид даже в обычных терапевтических дозах вызывает гипогликемию. Известны смертельные случаи при одновременном назначении Соль­ным азатиоприна (или б-меркаптопурина) и аллопурино-ла. Это связано с тем, что аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, которая метаболизирует вышеназванные цитостатики.

Выведение с мочой и желчью. Лекарственные средства могут взаимодействовать и на стадии их выведения из орга­низма. Наибольшее значение имеют два пути выведения лекарственных веществ — почками и с желчью. Другие пути (со слюной, потом, выведение легкими) несущественны. Поч­ки являются главным органом выведения для нелетучих лекарственных веществ и их метаболитов, поэтому на уров­не этого органа взаимодействие лекарственных веществ до» статочно выражено.

Большинство лекарственных препаратов представляют собой слабые кислоты или щелочи. Вначале они фильтру­ются почечными клубочками, затем происходит их обрат­ная реабсорбция в канальцах, в большинстве случаев путем пассивной диффузии. В соответствии с физико-химической характеристикой клеточных мембран для диффузии пред­почтительны недиссоциированные формы лекарственного вещества. Как известно, растворимость слабых электроли­тов зависит от степени ионизации. Поскольку на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислот­ность раствора, то изменения рН, вызываемые другими пре­паратами, могут существенно изменить выведение лекарст­венных веществ с мочой. Показатель рН мочи повышается при применении натрия бикарбоната и снижается при ле­чении кислотой аскорбиновой. Назначая средства, вызыва­ющие ощелачивание мочи, можно повысить выведение барби-