2.6. Фармацевтические факторы и фармакокинетика 45

— молекулярная масса (М. м.) больше 500.

Такая закономерность основывается на липофильности, молекулярной массе и способности молекул образовывать, водородные связи. Данное положение не подходит соедине­ниям, которые передвигаются в клетке благодаря транспорт­ным белкам.

Кроме молекулярной массы, одним из показателей спо­собности вещества проникать через гематоэнцефалический барьер является полярность поверхности молекул. Наилуч­шие условия для этого следующие: молекулярная масса меньше 450; полярность меньше 9 нм.

Попадая в кровоток, вещество взаимодействует с белка­ ми плазмы крови и ферментами, катализирующими метабо­ лизм лекарственных препаратов, проходит определенный путь, в результате чего частично или полностью теряется^ его активность. Наибольшее терапевтическое действие Ука­ зывают лекарственные формы для инъекций, в частности внутривенные и внутрисосудистые. Сохранению максималь­ ной терапевтической активности способствуют используе­ мые в последние годы липосомальные лекарственные фор­ мы, которые доставляют соединения в область локализации патологического процесса и только там высвобождают лекарственные вещества. Появились данные о ниосомах (везикулы на основе неионогенных ПАВ, в частности поли- оксиэтиленалкильных эфиров), которые рассматриваются как интересная и перспективная лекарственная форма для оптимизации введения лекарственных средств через кожу и слизистые оболочки. _v

Для прогнозирования путей биохимического превраще­ния лекарств необходимо учитывать, кроме липофильности, размера и поверхности соответствующей молекулы, также наличие групп, которые могут быть атакованы ферментами, и оптические свойства. В настоящее время развивается но­вое направление фармакокинетики — стереофармакокине-тика.

По данным В. К. Пиотровского и А. А. Фирсова, при использовании в медицинской практике хиральных препа­ратов, имеющих в структуре один или несколько оптически активных центров (смесь энантиомеров), существенно меня­ется фармакологическая активность.

46 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

На метаболизм значительное влияние оказывает простая химическая модификация. Новая функциональная группа, введенная в молекулу вещества, в результате химических реакций, протекающих в организме, изменяет характер и силу терапевтического действия как в сторону повыше­ния его фармакологической активности (пролекарства), так и в сторону его снижения. При этом изменяется эффект первого прохождения через печень, которая является'чэснЬв-ным органом метаболизма большинства лекарственных пре­паратов. В результате метаболизма соединение может стать электрофильным по химической природе и взаимодейство­вать с биологическими макромолекулами, вызывая токси­ческие явления, мутагенез, канцерогенез и т. п.

Для изучения биохимической стабильности препаратов или определения путей их трансформации разработаны раз­личные математические методы.

Длительность терапевтического эффекта зависит от мно­гих факторов, в частности от продолжительности циркуля­ции вещества в плазме. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы ограничивает их концентрацию в -тканях с и в месте действия, так как затрудняется процесс их перехо­да через мембраны, вследствие чего теряется специфическая активность. Кроме того, длительность терапевтического эф­фекта зависит от переменных фармацевтических факторов. Например, пролонгированное действие оказывают плохо растворимые вещества в такой лекарственной форме, как суспензия.

Однако, применяя особые технологические приемы и вспо­могательные вещества, можно создать условия для быстро­го наступления эффекта, но такие лекарственные препара­ты и быстрее выводятся из организма.

Таким образом, лекарственный препарат в организме претерпевает физико-химические и биохимические превра­щения с образованием более полярных (водорастворимых) метаболитов, которые легче выводятся из организма.

Лекарственный препарат может высвобождаться из орга­низма в виде метаболитов или в неизменном виде. Элими­нация осуществляется через почки, потовые, слюнные и мо­лочные железы, с калом. Большинство лекарственных пре­паратов выделяются почками и через желудочно-кишечный

2.6. Фармацевтические факторы и фармакокинетика 47

в_

тракт. При выделении препаратов также необходимо учи­тывать фармацевтические факторы.

Среди физико-химических характеристик препарата, влияющих на экскрецию, большое значение имеет относи­тельная молекулярная масса. Например, по данным Hirom и соавторов (1972), с мочой выводятся вещества, имеющие молекулярную массу менее 300. Если молекулярная масса более 300, пропорциональная часть лекарственного препа­рата выделяется с желчью.

Биологическая трансформация лекарственных препара­тов, как правило, способствует повышению их гидрофильно-сти, что приводит к снижению реабсорбции эпителием по­чечных канальцев и выведению из организма. Такие соеди­нения могут выделяться также с желчью или через эпителий кишечника. Со слюной и через легкие выделяются летучие вещества. Это необходимо учитывать при введении препа­ратов в аэрозольной форме.

Существенное влияние на выведение имеет рН мочи и лекарственных препаратов. Так, препараты, имеющие кис­лую среду, быстро выводятся при кислой реакции мочи, и, на­против, слабые основания — при щелочной среде. Например, элиминация морфина гидрохлорида, кодеина фосфата, хинина сульфата, новокаина увеличивается при кислой моче, а в ще­лочной среде быстрее выводятся производные барбитурово^ кислоты, салицилатов и сульфаниламидные препараты"!

Изменяют выделение лекарственных веществ организ­мом и различные патологические факторы, о влиянии ко­торых материал изложен в главе 3.

В соответствии с химическим строением соединений в аспекте фармакокинетических исследований все лекар­ственные вещества условно делят на «жесткие» и «мягкие». «Жесткие» лекарства не взаимодействуют с ферментами, катализирующими метаболизм ксенобиотиков. С такими препаратами достаточно легко работать, поскольку для них существуют прогностические алгоритмы. «Мягкие» лекар­ства способны к метаболизму. Главной задачей при разра­ботке таких препаратов является определение путей их ме­таболизма и создание условий, при которых указанный про­цесс был бы управляемым. С этой целью разработаны разнообразные аналитические методы.

48