2.6. Фармацевтические факторы и фармакокинетика

Создание современного конкурентоспособного ле­карственного препарата невозможно без глубокого понима­ния механизмов биофармацевтических процессов, происхо­дящих при взаимодействии компонентов лекарственного препарата с биологическими объектами и биологическими поверхностями: белками и клетками крови, сосудами, слн- с зистой, тканью кожи и др.

Поэтому необходимо всестороннее исследование механиз­мов взаимодействия вспомогательных и лекарственных ве­ществ с белками и липидами мембран различных клеток, а также изучение фармакокинетики лекарственных препа-

42 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

ратов для оптимизации состава вспомогательных веществ и способа введения препарата. _v -

Фармакокинетика изучает качественные и количествен­ные изменения лекарственных веществ в биожидкостях и органах, охватывая этапы всасывания, распределения, био­трансформации и выведения лекарственных веществ из орга­низма. Биофармация, в отличие от фармакокинетики, изучает исключительно условия осуществления этих процессов.

Современные биофармацевтические исследования направ­лены на установление зависимости между фармакокинети-ческими характеристиками препаратов и выбором его фи­зико-химических параметров, лекарственной формы и пути введения, вспомогательных веществ и технологического про­цесса. Роль фармакокинетики в разработке лекарственных препаратов, а также фармакодинамические и фармакокине-тические аспекты лекарственных средств всесторонне осве­щены в работах таких ученых, как Н. Я. Головенко, А. И. Тен-цова, А. Д. Назаров, В. В. Чистяков, В. А. Горьков, F. Kozjek, S. Primozic, E. Zathurecky, P. G. Welling, J. T. Dolusio и др.

Степень фармакологического действия препарата зави­сит прежде всего от количества лекарственного вещества, всасывающегося в организм. В свою очередь на процесс вса­сывания влияет такой фармацевтический фактор, как ле­карственная форма и путь ее введения, правильный подбор которой создает необходимые условия для высвобождения и транспорта веществ с места введения в область фармако­логического действия. При высвобождении лекарственною вещества из лекарственной формы немаловажную роль иг­рают также его физико-химические свойства (например, сте­пень дисперсности, растворимость, липофильность и др.), природа вспомогательных веществ и их количество, а так­же эндогенные факторы организма.

Эндогенные факторы, влияющие на процесс всасывания (рН среды желудка или кишечника, наличие пищи, жидкос­ти, ферментов и т. п.), и их взаимодействие с лекарственными препаратами более подробно рассмотрены в главе 3.

Для того чтобы лекарственный препарат оказал терапев­тический эффект, необходимо лекарственное вещество доста­вить в те органы и ткани, в которых осуществляется его фар­макологическое действие. К пораженному патологическим

2.6. Фармацевтические факторы и фармакокинетика 43

процессом органу лекарственное вещество доставляется по­средством транспортной системы — крови. Чтобы попасть в транспортную систему из клетки ткани, лекарственное ве­щество должно пройти определенный путь, который зависит от способа введения лекарственного препарата в организм.

При внутрисосудистом введении лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровяное русло. При других" путях введения, прежде чем попасть в кровоток, лекарствен­ное вещество должно проникнуть через биологические мем­браны клеток и гистогематические барьеры.

Высвободившееся лекарственное вещество достигает по­верхности всасывания путем диффузии. Процесс всасыва­ния осуществляется с помощью пассивной диффузии, ак­тивного транспорта вещества с белками организма или пу­тем цитоза. Всасываемость лекарственных веществ зависит от структуры клеточной мембраны. Различают четыре типа клеточных мембран:

• имеющие поры — конвекция и диффузия молекул ве­ществ происходит через заполненные водой поры;

• имеющие поры и полупроницаемые слои — можетЧ)су-~ ществляться диффузия молекул неэлектролитов с от­носительно большой молекулярной массой;

• не имеющие пор — могут диффундировать только жи­рорастворимые неионизированные молекулы;

• без пор — активный транспорт может происходить с помощью молекул специфических веществ-перенос­чиков, образующих обратимую связь с веществом.

Транспорт крупных и труднорастворимых молекул осу­ществляется путем пиноцитоза — с помощью движения мем­браны и образования вокруг частиц ультрамикроскопиче­ских пузырьков-вакуолей.

Лекарственные вещества, поступающие в кровь любыми^ путями, разносятся по всему организму и равномерно "рас­пределяются во всем объеме крови до установления состоя­ния подвижного равновесия в органах организма.

Фармакокинетические процессы имеют свои особеннос­ти и их соответствующие показатели зависят от многих факторов. По мнению ряда авторов (Н. Я. Головенко, L. Frick, М. Cibaldi и др., 2002), существуют фундаментальные ха­рактеристики, являющиеся общими для всех этапов фар-мако кинетики:

44 Глава 2. Фармацевтические факторы и их содержание

• структура и физико-химические свойства лекарствен­ного препарата;

• среда, ее растворяющая способность, диссоциация;

• тип биологической мембраны;

• клеточная и тканевая проницаемость (диффузия, ак­тивный транспорт, цитоз).

Для анализа фармакокинетических параметров наиболее проблематичным является определение концентрации пре­парата в месте нахождения в организме. Ошибка, возникаю­щая на этом этапе, сводит на нет дальнейшие исследования.

Высокая точность фармакокинетических исследований достигается с помощью внедрения новых технологий подго­товки образцов и экспериментального оборудования (совре­менные хроматографические приборы и др.).

Процесс всасывания зависит от физико-химических свойств лекарственного вещества. Учитывая, что у биологи­ческих мембран трехслойная структура (белок—липид— белок), необходимо, чтобы для проникновения лекарствен­ных веществ последние имели двойную растворимость, то есть этот процесс происходил как в водной, так и в липид-ной фазах. В фармации это свойство соединений носит на­звание липофильность. Повысить всасываемость ионоген-ных гидрофильных лекарственных средств можно путем использования липофильных противоионов (J. Ivan, Ё. Min-ker, W. Suss, E. Fernander Sanchez и др.), а чтобы ускорить трансдермальную доставку лекарственных веществ, прибе­гают к помощи так называемых промоторов (Н. Loth, 1990). В качестве лекарств, используемых для введения в состав трансдермальных композиций, описаны диклофенак, атро­пина сульфат, скополамина гидробромид и др.

При всасывании следует учитывать влияние таких фи­зико-химических характеристик препарата, как рН и сте­пень диссоциации. Согласно современным представлениям (Липински и др., 1997) существуют оптимальные физико-химические показатели лекарственных веществ:

• количество групп-доноров протонов больше 5;_v

• количество групп-акцепторов протонов больше 10;

• с logP^ 50;

¹ Коэффициент распределения вещества при его растворении (Р), ко­торый выражается в логарифмической шкале (logP).