I. Желтухи с преобладанием непрямого билирубина.

а). Желтухи, обусловленные повышенным разрушением эрит­роцитов (гиперпродукцией билирубина) - гемолитические желтухи.

Общими признаками гемолитических желтух является сочетание нескольких признаков. Желтушная окраска кожи, анемия, повышен­ный ретикулоцитоз и нормоцитоз, частое увеличение печени и селезенки. Наиболее распространенной формой является гемолити­ческая болезнь новорожденных. Это приобретенное состояние, которое может возникать при несовместимости крови матери и плода по резус-фактору, по системе АВО, или при несовместимости по другим антигенным системам эритроцитов, которых в настоящее время насчитывают более 50. В основе патогенеза заболевания лежат иммунологические механизмы. При наличиии эритроцитарного антиге­на у плода и отсутствии его у матери, происходит сенсибилизация организма матери данным антигеном, образование у нее антител, которые при поступлении в кровь ребенка ведут к развитию гемолиза.

Для гемолитической болезни новорожденных характерно раннее появление желтухи - у части детей желтуха имеется уже при рожде­нии, у большинства она появляется в первые сутки жизни. Есть определенная закономерность - чем раньше появляется желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. Типичными признаками являются сочетание желтухи с побледнением ребенка, анемия, ретикулоци­тоз, увеличение печени и селезенки, в моче билирубинурия и уробилинурия, гиперхоличный кал. В целом диагноз ГБН не представ­ляет трудностей, так как все матери с резус-отрицательной кровью находятся под наблюдением и проверяется титр антител. Наиболее частым вариантом развития ГБН по системе АВО является наличие у матери группы 0(І), а у ребенка А(ІІ) или (ІІІ). Во всех этих ситуациях у матери определяется повышенный титр соответствующих антител, что в сочетании с клиническими и параклиническими данными позволяет установить правильный диагноз.

В настоящее время прогноз при ГБН достаточно благоприятный, что определяется ранней пренатальной диагностикой, современными возможностями терапии - проведение заменных гемотрансфузий и целым комплексом профилактических мер, включая специфическую гипосенсибилизацию анти-Д-глобулином.

Непрямая гипербилирубинемия может быть следствием наслед­ственных гемолитических анемий - дефекты мембраны эритроцитов, дефекты ферментов Г-6-ФДГ, гемоглобинопатии. Клиническая картина этих заболеваний достаточно однотипна и характеризуется анемией в сочетании с желтухой, гепатоспленомегалией. Желтуха может возникнуть в различные периоды новорожденности, однако, как правило, в раннем возрасте наследственные формы гемолитичес­ких анемий проявляются редко. У новорожденных детей их необхо­димо заподозрить при наличии четких признаков повышенного гемо­лиза при отсутствии данных в пользу иммунологического конфликта. Диагноз подтверждается изучением родословных, определением диаметра и других эритроцитометрических показателей, исследовани­ем осмотической резистентности эритроцитов, определением актив­ности эритроцитарных ферментов и морфологии эритроцитов (элиптоцитоэ, сто матоцитоз, пикноцитоз).

Нередкой причиной непрямой гипербилирубинемии гемолитичес­кого характера являются массивные закрытые кровоизлияния (кефалогематомы, субкапсулярные печеночные кровоизлияния, внутриче­репные кровоизлияния и т.д.). В этих случаях гемоглобин подвергает­ся расщеплению с последующим сверхнормальным скоплением не­прямого билирубина, который поступает из мест кровоизлияния в кровеносное русло. В диагностике этих желтух важным моментом является наличие травмы в родах и клинические признаки кровоизлияния.

б). Следующая группа желтух с непрямой гипербилирубинемией обусловлена нарушением процесса конъюгации билирубина. Эти состояния могут быть транзиторного и наследственного характе­ра. К транзиторным состояниям относится физиологическая желтуха новорожденных и пролонгированная желтуха недоношенных, обус­ловленных недостаточностью глюкуронилтрансферазной системы. Общими признаками конъюгационных желтух является повышение уровня непрямого билирубина, при отсутствии признаков гемолиза, т.е. соответствие показателей красной крови возрастной норме, а также и отсутствие увеличения паренхиматозных органов.

Среди наследственных форм наиболее часто встречается синд­ром Жильберта-Мейленграхта - наследственное заболевание, кото­рое передается аутосомно-доминантным путем. В основе патогене­за лежит недостаточность глюкуронилтрансферазной системы печени и нарушение захвата и транспорта непрямого билирубина из крови через клеточные мембраны в гепатоцит.

В большинстве случаев желтуха проявляется в юношеском и более старшем возрасте, однако описано достаточно большое количество случаев и в периоде новорожденности. Желтуха возникает с момента рождения и характеризуется небольшим повышением уровня непря­мого билирубина (50-90 мкмоль/л), не опасного в плане развития ядерной желтухи. Синдром Жильберта в первые 2 месяца жизни имеет очень сходную клинику с пролонгированной транзиторной желтухой, поэтому диагноз, как правило, можно поставить после исключения последней, т.е. не ранее чем через 2-3 месяца после рождения. Важным в диагностике является наличие синдрома Жиль­берта в анамнезе у родственников, или наличие у них длительных желтух.

Второй по частоте причиной непрямой гипербилирубинемии неге­молитического характера является синдром Криглера - Найяра. Заболевание наследственного характера с аутосомно-рецессивным типом передачи. Патогенез обусловлен отсутствием или значитель­ным снижением активности глюкуронилтрансферазы печени. Выделя­ют два типа. При 1-ом типе отмечается полное отсутствие фермента, при 2 типе - значительное снижение (5-10% –N). При 1 типе заболе­вание проявляется с первых дней жизни − желтуха, резкое повышение уровня непрямого билирубина (350 - 400 мкмоль/л), бесцветная желчь, ахоличный стул. Патогномоничным признаком является сочетание непря­мого билирубина и ахоличного стула. Типичным для этой формы является раннее развитие ядерной желтухи, что определяет тяжесть и серьезность прогноза 1 типа синдрома Криглера - Найяра.

Вторая форма более благоприятная и не столь тяжелая, хотя уровень непрямого билирубина достаточно высокий – 250-350 мкмоль/л, желчь и стул окрашены, возможно развитие ядерной желтухи. 1 форма не реагирует на фенобарбитал, есть реакция на фототерапию. 2 тип чувствителен к фенобарбиталу и фототерапии. В терапии возможно проведение заменного переливания крови. При выживаемости детей выраженная непрямая гипербилирубинемия и желтуха сохраняются на протяжении всей жизни.

Наследственный характер носит синдром Ариаса Люцея-Дрисноля, имеющий аутосомнорецессивный тип передачи. В крови матерей имеется ингибитор активности глюкуронилтрансферазы, что вызыва­ет у новорожденных глубокий дефект фермента, ведущий к разви­тию неонатальной желтухи с высоким уровнем непрямого билируби­на. Однако, в отличие от синдрома Криглера-Найяра, дефект актив­ности глюкуронилтрансферазы носит транзиторный характер. Своевре­менно начатое лечение – фенобарбитал, фототерапия, заменное переливание крови позволяют избежать ядерной желтухи, в дальней­шем желтуха исчезает и прогноз благоприятный.

В 1963 году Arias описал синдром характеризующийся неонаталь­ной желтухой, непрямой гипербилирубинемией негемолитического характера, получившего название желтухи, связанной с грудным молоком. По современным данным частота этого синдрома у новорожденных достаточно велика. Патогенез связан с тем, что молоко матери может содержать эстрогены, стероиды, высокий процент ненасыщенных жирных кислот, триглицеридов, которые ингибируют глюкуронилтрансферазную активность печени новорож­денных, что ведет к развитию конъюгационной желтухи (конкурент­ное взаимодействие). При первом описании синдрома в молоке матери был выделен стероид За -20b прегнандиол. Для желтухи, связанной с грудным молоком, характерно довольно позднее появ­ление – конец 1 недели, 2-ая неделя, когда ребенок начинает получать достаточно большой объем женского молока. При этом интенсив­ность желтухи усиливается, растет уровень непрямого билирубина, однако он не достигает критических значений (до 250-300 мкмоль/л), поэтому ядерная желтуха не развивается. После отмены материнско­го молока уровень билирубина начинает снижаться через 48 часов. Через 3-4 дня желтуха исчезает, однако уровень билирубина может повышаться снова при возобновлении кормления материнским моло­ком. С этих позиций, кормить материнским молоком можно начинать через 7-10 дней после родов, когда в организме матери происходит изменение гормонального фона.

Нарушение конъюгации билирубина может быть транзиторным и обусловлено тяжелой гипоксией, дегидратацией. В этих ситуациях желтуха развивается на фоне ведущей клинической симптоматики, что облегчает ее дифференциальную диагностику.

Длительная желтуха с непрямой гипербилирубинемией наблюдает­ся при стенозах и атрезиях пищеварительного тракта, что обусловле­но повышенной энтеральной адсорбцией билирубина. Клиническая картина складывается из симптомов частичной или полной клинической непроходимости и развитием на этом фоне желтухи с непрямой билирубинемией.