72 Глава 3

Таблица 3-4. Иммунный статус ребёнка с агаммаглобу- линемией, сцепленной с Х-хромосомой (клинический случай 3-1)

Содержание иммуноглобулинов в сыворотке (г/л)

IgA

(0,3-0,8

IgG 0,17 (5,5-10,0) норма

отсутствует

(0,4-1,8)

IgM 0,07

Функциональная активность антител, оцениваемая по ответу на проведение иммунизации

Антиген-специфические антитела класса G (IgG) не

выявлены к:

Столбнячному анатоксину Вирусу кори

Вирусу полиомиелита

Вирусу краснухи

IgM, являющиеся изогемагглютининами (группа

крови А, резус-положительная), отсутствуют

Популяционный состав лимфоцитов в периферической крови (х!0"/л)

Общее количест- 3,5 во лимфоцитов	(2,5—5,0) норма
Содержание 3,2 Т-лимфоцитов (CD3)	(1,5-3,0)

Менее 0,1

(0,3-1,0)

Содержание В-лимфоцитов (CD19)

Заболевание проявляется резким снижением содер­жания (вплоть до полного отсутствия) в сыворотке всех классов иммуноглобулинов и является резуль­татом блокады дифференцировки и созревания пре-В-клеток, что приводит к отсутствию в организме В-лимфоцитов и плазматических клеток. Причина отсутствия клеток, продуцирующих антитела, заклю­чается в мутации гена, кодирующего тирозинкиназу Btk (Bruton's tyrosine kinase) и обуславливающего экс-

прессию на пре-В-клетках рецептора, который делает их чувствительными к факторам, обеспечивающим дифференцировку (рис. 3-5). Этот фермент взаимо­действует с липидами на внутренней поверхности мембраны В-лимфоцитов в зоне расположения анти-ген-распознающего рецептора и является ключевым для последующего созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Таким образом, у лиц с агаммаглобу-линемией Брутона наблюдается почти полное отсутс­твие В-лимфоцитов в крови, в то время как количество и функции Т-лимфоцитов не нарушены. Симптомы заболевания начинают развиваться после истечения срока жизни материнских антител (IgG), прошедших через плацентарный барьер. Окончательный диагноз помогает установить выявление дефектного гена в X хромосоме.

100 -1

Рис. 3-4. Распространённость поражений различных органов| и систем у больных первичными гуморальными иммуноде-фицитами.

Рис. 3-5. Дифференцировка В-лимфоцитов. Красным цве­том отмечены белки, мутации j генов которых могут привести! нарушениям дифференцировк: В-лимфоцитов и нарушению синтеза антител

Терапия данного заболевания заключается во вве­дении больших доз иммуноглобулинов, проведении антибиотикотерапии при наличии бактериальных

инфекций, профилактике развития бронхоэктазов 1 других осложнений (рис. 3-6).

Иммунодефициты 73

или IgA. В результате образуются только IgM. При этом заболевании нарушена и функция Т-клеток, не полу­чающих сигналы противоположной направленности вследствие отсутствия молекулы CD40L. Отсутствие сигнала, воспринимаемого В-лимфоцитами с помо­щью молекулы CD40, отрицательным образом сказы­вается на экспрессии на поверхности В-лимфоцитов других молекул (например, молекул, обеспечивающих проведение ко-стимулирующего сигнала — CD80 и CD86). В отсутствии экспрессии молекул данного типа на поверхности В-лимфоцитов их взаимоотношения с Т-лимфоцитами не приводят к полноценной актива­ции Т-клеток. Это приводит к нарушениям функцио­нирования Т-клеточного звена иммунной системы и, в частности, препятствует формированию эффективно­го противоопухолевого иммунитета. Именно поэтому с возрастом у лиц с гипер-1§М-синдромом повышается частота развития злокачественных новообразований. Отсутствие экспрессии CD40L на тимоцитах препятс­твует процессам селекции тимоцитов и элиминации аутореактивных клонов клеток. Это приводит к повы­шению частоты развития аутоиммунных заболеваний, в том числе, неитропении аутоиммунного происхожде­ния (клинический случай 3-2).

делает

1ЮЩИМ

заимо-

(НОСТИ

анти-чевым гровки глобу-тсутс-гество ттомы чения :дших [агноз га в X

Рис. 3-6 Бронхоэктазы — типичные для бронхоэктазов призна­ки нарушения структуры конечных бронхиол, приводящих к структурным повреждениям легочной ткани а — данные ком­пьютерной томографии, б — данные бронхоскопии

L

анов

це-

ш

ги к вки

3 И

Гипер-1дМ-синдром

Гипер-^М-синдром — первичный иммунодефицит с Х-ецепленным типом наследования, развивающийся при дефекте гена, кодирующего молекулу CD40L. У таких больных на фоне снижения общего количества иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается селек­тивное повышение уровня IgM. Кроме того, у данной группы лиц не наблюдается снижения количества В-лимфоцитов. Данное патологическое состояние назы­вают гипер-1§М-синдромом (клинический случай 3-2). Лица с rHnep-IgM-синдромом подвержены частым рецидивирующим заболеваниям дыхательных путей, тонзиллитам, синуситам, отитам. У ряда лиц разви­ваются оппортунистические инфекции. Типичным примером оппортунистических инфекций, развиваю­щихся при этом патологическом состоянии, является пневмония, вызываемая Pneumocystiscarinii. Гипер-IgM-синдром является следствием нарушений Т-клеточно-го звена иммунной системы, хотя его и относят к имму-нодефицитам гуморального звена. В основе патологии лежит нарушение экспрессии на Т-клетках молекул CD154 (CD40L), являющихся лигандами рецепторов CD40 на поверхности В-клеток (рис. 3-7). В результате в В-клетку не передаётся сигнал, ответственный за переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG

Проведение генетического анализа выявило делецию гена CD40L в Х-хромосоме, что позволило поставить окончательный диагноз rHnep-IgM-синдрома. После этого ребёнку была назначена заместительная тера­ пия иммуноглобулинами, а также антибиотикоте- рапия препаратами, обладающими активностью по отношению к CrypJosporidium. С целью профилактики развития пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, ребёнку назначили профилактический курс анти­ бактериальной терапии с использованием бисептола После достижения стабилизации процесса необх- димо будет решить вопрос о целесообразности и во можности трансплантации ребёнку костного мо. (в сочетании с трансплантацией печени или без не Матери ребёнка, также как и его сестрам, рекомендо­ вали пройти генетическое обследование на предмет делеции гена, кодирующего CD40L.

Таблица 3-5. Иммунный статус ребёнка с дефектом экспрессии CD40L (клинический случай 3-2)

Уровень белков сыворотки

39 г/л

Альбумин

С-реактивный белок

Иммуноглобулины IgG

I МГ/Л

0,9 г/л

IgA

IgM

В сыворотке отсутствовали антигенспецифические IgG, образующиеся в норме в результате проведения

вакцинации

Популяционный состав лимфоцитов в периферической крови (х1(Р/л)

Общее количество

лимфоцитов

Т-лимфоциты

менее 0,07 г/л

3,2 г/л

2,1

(1,5-3,50) норма

CD3

1,5

(0,9-2,8

CD4

(0,6-1,2)

CD8

0,7

(0,4-1,0)

В-лимфоциты

CD19

0,4

(0,2-0,4)

NK-лимфоцит ы

CD16/CD56

0,2

(0,2-0,4)

Ответ лимфоцитов на стимуляцию фитогемагглютинином

До стимуляции* После стимуляции* CD69 CD71 CD40L CD69 CD71 CD40L

Контроль (здо­ровый донор)	3%	5%	менее 1%	73%	49%	62%
Ребёнок	1%	2%	менее 1%	72%	63%	менее 1%

*— -rfm/vfcrva хм'тл- д %, ^/считывалось по отношенмк к общему количеству Т-лимфоцитов (т.е. СШ-позитивных лимфоцитов)