3.5.5. Иммунопатогенез синдрома приобретённого иммунодефицита

ВИЧ-инфекция — заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека 1 или 2 типа, относящим­ся к семейству ретровирусов и группе лентивирусов. Характерным для данного заболевания является его медленное, но неуклонное прогрессирование.

Внедрение вируса иммунодефицита человека в клет­ку-мишень обеспечивается за счёт тропизма вирусных гликопротеинов (gp!20) к специфическим рецепто­рам клеток-мишеней. Связывание gp!20 с молекулой CD4 на поверхности клетки-мишени необходимо, но недостаточно для его последующего проникновения в клетку. Для этого необходима экспрессия на повер­хности клетки-мишени дополнительных рецепто­ров (ко-рецепторов). Для различных штаммов ВИЧ-1 существуют свои типы ко-рецепторов. Например, для штаммов, тропных к лимфоцитам, таким ко-рецеп-тором является рецептор ос-хемокинов CXCR4. Для штаммов, обладающих тропностью к макрофагам, в качестве ко-рецептора выступает рецептор (З-хемоки-нов CCR5.

Ретровирусы содержат уникальный фермент — обрат­ную транскриптазу, синтезирующую двухцепочечную ДНК на базе вирусной РНК (рис. 3-14). Этот процесс начинается после внедрения вируса в клетку-мишень и происходит в её цитоплазме. Двухцепочечная ДНК, синтезированная с помощью обратной транскриптазы вируса, носитназваниепровируснойДНК.Провирусная

96 Глава 3

ДНК интегрируется в геном клетки-мишени, где может длительное время находиться в латентной форме. После реактивации генома клетки-мишени происхо­дит синтез вирусной РНК на базе провирусной ДНК. После сборки вириона внутри клетки-мишени, про­исходит отпочковывание вируса от мембраны, сопро­вождающееся одновременным включением вирусных гликопротеинов в состав мембраны вируса.

Ингибиторы обратной транскриптазы Зидовудин

Нуклеозидные аналоги Диданозин

Нейтрализация

Вакцина

Растворимая форма CD4

Б локада рецептора Анти-С04 + анти-CCRS компоненты вирусных частиц

Ингибиторы протеазы ВИЧ-1

Рис. 3-14. Некоторые принципы лечения ВИЧ-инфекции. Активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 может быть подавлена нуклеозидными, ненуклеозидными и нуклеотид-ными ингибиторами

Главными клетками-мишенями для ВИЧ являются CD4+ лимфоциты, а также другие клетки, экспрес-сирующие данный тип молекул (например, незре­лые тимоциты, которые также называют «двойными позитивными» тимоцитами из-за одновременной экс­прессии молекул CD4 и CD8). Мишенями для ВИЧ могут являться клетки, экспрессирующие даже мини­мальные количества молекул CD4 класса: некоторые разновидности нервных клеток (клетки микроглии, астроциты, нейроны), эозинофилы, клетки эпителия и эндотелия, мегакариоциты, клетки поперечнополо­сатых мышц и некоторые другие типы клеток. В слизистых оболочках, являющихся основным мес­том инфицирования организма вирусом иммуноде­фицита человека, ВИЧ-1 поражает преимущественно дендритные клетки, которые в последующем являются источником вирусной репликации и обладают способ­ностью передавать данный вирус основным клеткам-мишеням, т.е. Т-лимфоцитам, с которыми они контак­тируют в регионарных лимфатических узлах. Из-за высокой скорости репликации вируса в клетках-мишенях и его выраженной изменчивости (за сутки образуется 10^—10¹⁰ новых вирионов, большая часть из которых содержит мутации) иммунная система и, в частности, нейтрализующие антитела не в состоянии справиться с таким потоком бесконечно обновляющих­ся вирусных эпитопов. Это приводит к диссеминации вирусной инфекции и поражению новых клеток-мише­ней (преимущественно лимфоидного происхождения). Цитотоксические Т-лимфоциты также не в состоянии справиться с таким многообразием вирусных частиц, так как распознавание ими инфицированных вирусом клеток основано на обнаружении стабильных эпито-

пов, презентируемых им с помощью молекул гистосов-местимости I класса.

Клинические проявления ВИЧ-инфекции являются следствием угнетения многих звеньев иммунной системы (в первую очередь, клеточного звена). Это обусловлено истощением пула CD4+ лимфоцитов, играющих важную роль в формировании адекватного иммунного ответа на внедрение патогенных микроорганизмов и на появ­ление в организме чужеродных антигенов неинфекци­онного происхождения (например, опухолевых клеток) Например, при антигенной стимуляции CD4+ лимфо­цитов они начинают синтезировать различные цитоки-ны: ИЛ-2, интерфероны и факторы, необходимые для дифференцировки и роста В-лимфоцитов. Цитокины, секретируемые CD4+ лимфоцитами, оказывают влия­ние на дифференцировку, созревание и функциональ­ную активность цитотоксических лимфоцитов, макро­фагов и натуральных киллеров. Именно поэтому при прогрессировании ВИЧ-инфекции, сопровождающейся снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов и их функциональной активности, клинические прояв­ления СПИД-ассоциированного комплекса обусловлены развитием оппортунистических инфекций, опухолей и аутоиммунных заболеваний.