3.4.2. Нарушения функций нейтрофилов

Поскольку основной функцией нейтрофилов является захват, уничтожение и переваривание патогенов бак­териального и грибкового происхождения, становится понятным, почему у лиц с количественными и качес­твенными нарушениями нейтрофилов обнаруживают повышенную восприимчивость к заболеваниям бакте­риальной и грибковой этиологии.

Абсолютное количество нейтрофилов в перифери­ческой крови в норме обычно превышает 1,5х109/мл. Незначительное снижение количества нейтрофи­лов обычно протекает бессимптомно, а клинические проявления инфекционных осложнений появляют­ся только при развитии умеренной или выраженной нейтропении (см. рис. 16-7). Следует подчеркнуть, что развитие инфекционных осложнений на фоне выра-

86 Глава 3

женной нейтропении (менее 0,5х10⁹/мл) представляет реальную угрозу для жизни пациента. Иммунодефицит вследствие нейтропении наблюдает­ся гораздо чаще, чем вследствие нарушений функци­ональной активности нейтрофилов. Оба типа наруше­ний чаще носят вторичный (не наследуемый) характер (рис. 3-10). Примером вторичной нейтропении явля­ется снижение количества нейтрофилов в результате проведения химиотерапии у больных со злокачествен­ными новообразованиями. Первичные нейтропении встречаются достаточно редко и обычно заканчивают­ся летальным исходом уже в первые 2—3 года жизни. По некоторым данным перспективным выглядит лечение данных состояний с помощью введения колонио-сти-мулирующих факторов (например, ГМ-КСФ). Однако длительное использование цитокинов сопряжено с развитием осложнений, наиболее распространёнными из которых являются васкулиты. Для реализации своей основной функции (фагоцитоза патогена) нейтрофилы проходят несколько этапов:

• мобилизация из депо (костный мозг или селезёнка);

• хемотаксис к месту внедрения патогена;

• фагоцитоз возбудителя и последующее его перева­ ривание в результате слияния фагосом с лизосома- ми (см. рис. 19-17).

	1
	| Продукция с |	| Деструкция <Г~|
	гипоплазией	гиперплазией 1
	костного мозга	костного мозга |
	1
Первичнг	1 я Вторичная Гиперспленизм
ч, с .-, Неитропения иммунного Хроническая доброкачест Прием цитотоксических н '
венная неитропения	препаратов
Циклическая неитропения Лейкемия
Другие врожденные	Апластическая анемия
и наследственные нейтропении Инфекции
	Другие

Рис. 3-10. Некоторые разновидности нейтропении Случаи вторичной нейтропении встречаются чаще, чем первичной

Нарушение каждого процесса и мест характерные кли­нические проявления (таблица 3-15). Например, при снижении способности нейтрофилов к внутриклеточ­ному перевариванию патогена возбудитель продолжа­ет персистировать и размножаться внутри фагоцитов, являясь недоступным для нейтрализующих антител и большинства антибиотиков.

Таблица 3-13. Рецидивирующие бактериальные инфекции и некоторые генетические дефекты функциональной активности нейтрофилов

Состояние

Клинические проявления

Характер дефекта

Тип наследования

Дефицит молекул адгезии

1. Задержка отделения последа

2. Инфекции кожных покро­ вов и гингивиты

3. Глубокие абсцессы, перито­ ниты, остеомиелиты

Неспособность адгезии лей- Аутосомно-рецессивный коцитов к эндотелию и, сле­довательно, мигрировать в очаг воспаления и осущест­влять фагоцитоз бактерий

Синдром Чедиака-Хигаси

1. Увеличение размера лизо- сом («гигантские гранулы») в фагоцитах лизосом

2. Частичный альбинизм

Нарушения хемотаксиса Аутосомно-рецессивный нейтрофилов и снижение их микробицидной активности из-за неспособности слия­ния фагосом с лизосомами

Гипер-1§Е-синд-ром

1. Кандидоз кожи и слизистых оболочек

2. Высокий уровень IgE

3. Абсцессы легких и

4. Нарушения кальциевого обмена

Нарушения хемотаксиса Аутосомно-рецессивный

Хроническая

гранулематозная

болезнь

1. Абсцессы, вызываемые мик­ роорганизмами, содержащими каталазу

2. Образование гранулём

Снижение образования продуктов «дыхательного взрыва» и неспособность осуществлять киллинг ста- филококков и грибов

Сцепленный с Х-хромосомой Аутосомно-рецессивны и

Хроническая гранулематозная болезнь

Примером тяжёлых нарушений функционирования нейтрофилов является хроническая гранулематозная болезнь — совокупность нарушений, приводящих к неспособности нейтрофилов вырабатывать активные

формы кислорода, необходимые для кислород-зави­симого уничтожения фагоцитированных микроорга­низмов. В течение длительного времени считалось, что активные метаболиты кислорода сами облада­ют бактерицидной активностью, однако результаты исследований последних лет подвергли сомнению эту точку зрения. В экспериментах на мышах было продемонстрировано повышение восприимчивости

Иммунодефициты 87

В возрасте 4 недель развился абсцесс в пяточной области, разрешившийся спонтанно. Вслед за этим в области грудной клетки был выявлен абсцесс ста­филококковой этиологии, потребовавший хирурги­ческого вмешательства и проведения курса антибио-тикотерапии. Развитие абсцесса в области грудной клетки сопровождалось нейтрофильным лейкоцито­зом. Общее количество лейкоцитов составило 45х10⁹/л, количество нейтрофилов в лейкоформуле — 90%. В возрасте от 3 до 7 месяцев ребёнок был дважды гос­питализирован в стационар из-за последовавших друг за другом обширных абсцессов мягких тканей лица и шеи стафилококковой этиологии. Было проведено хирургическое иссечение абсцессов, а также курсы антибиотикотерапии продолжительностью 10 дней. В течение первых 2 лет жизни ребёнок был пятикрат­но госпитализирован по поводу имевшихся у него абс­цессов различной локализации. Во всех случаях была установлена их стафилококковая природа. Семейный анамнез отягощён: три брата умерли в возрасте от 7 месяцев до 3 лет. Причиной летального исхо­да явились инфекционные заболевания различной нозологии. В то же время, у родителей и 2 сестёр подобных клинических симптомов не наблюдалось. При обследовании ребёнка выявлены бледность кож­ных покровов и слизистых оболочек. Отмечена уме­ренная лихорадка. Выявлено значительное отстава­ние в физическом развитии, двустороннее увеличение шейных и подъязычных лимфатических узлов, гепа-тоспленомегалия.

При проведении лабораторных исследований были выявлены анемия (гемоглобин 104 г/л), выраженный нейтрофильный лейкоцитоз. Результаты исследова­ния иммунного статуса приведены в таблице 3-14. Выявлено поликлональное увеличение всех клас­сов иммуноглобулинов, в особенности IgA и IgG. Хемотаксическая активность нейтрофилов и их фаго­цитарный индекс, оцениваемый по способности пог­лощать Staphylococcus aureus, были в пределах нормы. Однако их способность к киллингу поглощённого патогена была существенным образом ослаблена. Об этом свидетельствовали нарушения процессов «дыхательного взрыва», связанные с неспособностью нейтрофилов генерировать активные метаболиты кислорода в ответ на стимуляцию. Подобные нару­шения имели, по всей видимости, наследственную природу, а характер наследования был сцеплен с Х-хромосомой. Ребёнку был поставлен диагноз хрони­ческой гранулематозной болезни. В настоящее время ребёнку 7 лет, и даже несмотря на продолжитель­ные профилактические курсы антибактериальной терапии у него периодически возникают абсцессы различной локализации. Так как большинство анти­биотиков имеет весьма ограниченную возможность проникать в клетки и оказывать свой бактериостати-ческий или бактерицидный эффект по отношению к бактериям, находящихся внутриклеточно, продол­жительность курсов антибиотикотерапии в некото­рых случаях достигает 8 недель. С профилактической целью больной также получает противомикотические препараты. В настоящее время рассматривают вопрос о возможности трансплантации костного мозга.

животных к развитию инфекционных заболеваний стафилококковой природы на фоне «нокаута» генов, кодирующих активность протеаз, в то время как селек­тивное выключение определённых этапов «дыхатель­ного взрыва» и образования свободных радикалов кислорода не приводило к аналогичному эффекту. На этой же экспериментальной модели было выявлено аналогичное повышение восприимчивости животных к кандидозам. Дальнейшие исследования показали, что активные метаболиты кислорода, образующие­ся в результате «дыхательного взрыва», активируют протеазы, выполняющие эффекторную функцию в инактивации возбудителя, находящегося внутри фаго-лизосом.

Преобладающим типом наследования хронической гранулематозной болезни является Х-сцепленный рецессивный, однако существует аутосомно-рецес-сивная форма заболевания. Клинические признаки гранулематозной болезни проявляются в первые два месяца жизни (клинический случай 3-7). Они связаны с развитием рецидивирующих инфекций, обусловлен­ных микроорганизмами, вырабатывающими каталазу (Staphylococcus aureus, Serratia, Escherichia, Pseudotnonas). Большое этиологическое значение имеют различные виды Aspergillus, вызывающие пневмонию и диссеми-нированные инфекции, и грибы рода Candida, пора­жающие преимущественно мягкие ткани. Болезнь обычно проявляется в раннем детстве, но изредка её манифестация задерживается до подросткового воз­раста (врезка 3-4). Заболевание проявляется задерж­кой физического развития, гнойным лимфаденитом, остеомиелитом, гепатоспленомегалией, гнойными инфекциями кожи и подкожной клетчатки, пневмони­ями, абсцессами печени и изменениями гемограммы, характерными для хронических инфекций. Возможны также ринит, дерматит, диарея, стоматит, абсцессы мозга, нарушения проходимости желудочно-кишеч­ного и мочеполового трактов (образование гранулём). Лабораторная диагностика основывается на тестах хемилюминесценции и НСТ-тестах, результат которых напрямую зависит от способности нейтрофилов гене­рировать активные формы кислорода в ответ на анти­генную стимуляцию. Раннюю диагностику нарушения функций нейтрофилов у новорождённых проводят с помощью высокочувствительного теста по снижению интенсивности свечения дигидрородамина в клетках пуповинной крови. Аналогичный приём использу­ют для диагностики носительства дефектного гена у женщин, гетерозиготных по данному признаку. Так как истинной причиной развития данного синдрома является отсутствие активности одного из цитохромов в цепи «дыхательного взрыва», у лиц, гетерозиготных по данному признаку, будет выявляться уменьшение интенсивности свечения клеток в ответ на их стиму­ляцию.

Клинический случай 3-7. Хроническая гранулематоз-ная болезнь

Ребёнок родился в результате искусственного родо-разрешения (кесарево сечение), вес при рождении составил 3100 г.