3.4. Первичные дефекты неспецифичес­кого (естественного) иммунитета

Клинические проявления нарушений функциони­рования неспецифического иммунитета известны с давних пор. Например, у лиц с нейтропенией повы­шена восприимчивость к тяжёлым инфекционным заболеваниям. Более того, нарушения функциониро­вания факторов естественного иммунитета приводят к отклонениям в развитии антигенспецифического иммунного ответа. Эти две системы защиты чело­веческого организма от патогенов работают в тес­ной взаимосвязи друг с другом. Одним из примеров такого взаимодействия является усиление фагоцитоза бактериальных патогенов, предварительно покрытых специфическими иммуноглобулинами и отдельными

84 Глава 3

компонентами системы комплемента (т.е. опсонизиро-ванных бактерий). Подтверждением тесной взаимосвя­зи между факторами врождённого и приобретённого иммунитета является также значительное сходство в клинических симптомах, развивающихся у лиц с недо­статочностью фагоцитарной функции нейтрофилов или макрофагов и дефектами антителообразования, а также нарушениями в работе системы комплемента (см. рис. 3-2). Несмотря на широкий спектр описанных выше нарушений, все лица с дефектами врождённо­го иммунитета подвержены развитию бактериальных инфекций.

3.4.1. Нарушение функций моноцитов и дендритных клеток

Основной функцией макрофагов является поглоще­ние предварительно опсонизированных бактерий и их внутриклеточный лизис внутри фаголизосом. Максимальная активность макрофагов по отношению к патогенам бактериального происхождения достига­ется только после предварительной активации фагоци­та. Макрофаг активируется после узнавания патогена с помощью PRRs (pattern recognition receptors), распозна­ющих структуру антигена. Рецепторы подобного типа распознают константные антигенные детерминанты на поверхности патогенов — PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) (см. рис. 1-4). PRRs на поверхности макрофагов не обладают специфичностью к конкрет­ным патогенам, а кодирующие их гены не подвергаются рекомбинации (в противоположность антиген-распоз-нающим рецепторам на поверхности Т- и В-лимфо-цитов). С помощью этих рецепторов макрофаги лишь отличают своё от чужого. Следовательно, генетические поломки, приводящие к нарушениям структуры и функционирования данных рецепторов на поверхнос­ти фагоцитов, приводят к развитию иммунодефици­та, сопровождающегося клиническими симптомами инфекционных заболеваний различной нозологии. Примером является развитие иммунодефицита вследс­твие мутации гена, кодирующего структуру и функци­онирование Toll-подобных рецепторов (TLR) (см. рис. 3-2). Лица с этим генетическим дефектом подвержены бактериальным и вирусным инфекциям. Наиболее характерны бактериальные инфекции, вызываемые внутриклеточными патогенами (например, микобак-териями), стрептококками, стафилококками и саль­монеллами. Описаны случаи возникновения дефек-

тов генов, кодирующих ферменты, ответственные за внутриклеточную передачу сигнала, воспринимаемого Toll-подобными рецепторами (клинический случай 3-6). Аналогичные дефекты внутриклеточной передачи активационных сигналов выявлены у группы пациен­тов с комбинированными иммунодефицитами, у кото­рых отсутствует фермент JAK3, передающий сигнал с рецептора для у-цепи некоторых цитокинов.

Клинический случай 3-6. Дефицит фермента IPAK-4

Девочка 9 лет поступила в стационар с предваритель­ ным диагнозом менингит. В анамнезе — септичес­ кий артрит (этиологический фактор — Streptococcus pneumoniae), а также несколько эпизодов развития глубоких абсцессов, вызванных пиогенными штам­ мами стафилококков и стрептококков. Каждый из описанных выше случаев инфекции не сопровож­ дался существенными изменениями в общем анализе крови, включая изменения в лейкоформуле, а также изменениями абсолютного количества лейкоцитов, включая количество нейтрофилов и лимфоцитов. Любопытно, что уровень белков острой фазы воспале­ ния был также в пределах нормы. Например, уровень С-реактивного белка ни в одном из вышеописанных случаев не превышал 35 мг/л. Другие параметры (функциональные пробы печени, уровень активности определённых фракций компонентов системы комп­ лемента), а также уровень иммуноглобулинов сыво­ ротки также были в пределах нормы (таблица 3-12). Единственным отклонением из параметров, иссле­ дованных в период описанных выше инфекционных осложнений, явилось снижение уровня флюоресцен­ ции дигидрородамина клеток периферической крови in vitro после проведения их стимуляции липополи- сахаридом (ЛПС). Несколько лет спустя аналогич­ ное снижение способности мононуклеарных клеток отвечать на стимуляцию ЛПС in vitro было выявле­ но с использованием другого параметра активации: способности клеток синтезировать интерлейкин-6 в ответ на стимуляцию ЛПС in vitro. Было сдела­ но предположение, что нарушение функциональной активности мононуклеарных клеток может являться следствием дефекта активации ядерного транскрип­ ционного фактора к(3 (NF-кр). Проведение генети­ ческого анализа подтвердило данное предположен! и выявило дефект гена, кодирующего IPAK-4.

Таблица 3-12. Иммунный статус ребёнка с дефектом IPAK-4

Параметры

Пациент с дефектом IPAK-4 Нормальные значения

Уровень снижение интенсивности свечения дигидрородамина

Без стимуляции (контроль)

Стимуляция форболовым эфиром

Стимуляция липополисахаридом

99,2±0,9%

более 60%

Уровень сывороточных иммуноглобулинов

IgG

16,7

6,0-13,0 г/л

IgA

IgM

IgE

1,1

1,9

400

0,8-3,0 г/л

0,4-2,5 г/л

менее 125 МЕ/л

Иммунодефициты 85

Уровень антиген-специфичных антител IgG после проведения вакцинации

Возбудитель столбняка

0,06

более 0,01 МЕ/мл

Возбудитель дифтерии

Pneumovax

0,18

более 100

более 0,01 МЕ/мл

более 50 МЕ/мл

Haemophilus influenzae тип b

1,36

более 1 мкг/мл

Моноциты и дендритные клетки первыми реагируют на попадание патогена в организм. При распозна­вании чужеродного материала эти клетки подверга­ются активации и начинают синтезировать и секре-тировать цитокины, стимулирующие Т-лимфоциты. Моноциты и дендритные клетки также инициируют развитие острой фазы воспаления, необходимой для ограничения зоны патологического процесса и предо­твращения диссеминации возбудителя. Нарушения в передаче активационных сигналов у данных клеточ­ных популяций приводят к повышению восприим­чивости к различным инфекционным заболеваниям. Примерами служат нарушения структуры рецепторов для цитокинов, необходимых для клеточной актива­ции (например, к ИЛ-1, ИЛ-15 и ИЛ-17), а также нару­шения структуры внутриклеточных адаптерных моле­кул, участвующих в передаче сигналов в клеточное ядро и приводящих к активации транскрипционных факторов. Так как активация ядерного транскрип-

ционного фактора NF-кр (nuclear factor кр) является ключевым моментом активации генов, регулирующих различные типы реакций иммунного ответа, процессы воспаления, адгезии клеток и их апоптоза, становит­ся понятным, почему нарушения активации данного фактора транскрипции приводят к развитию тяжё­лых инфекционных заболеваний различной нозоло­гии. Дефекты генов, кодирующих структуру киназы IRAK (IL-1 receptor associated kinase), связанной с внут­риклеточными доменами рецептора к ИЛ-1, приводят к нарушениям активации моноцитов и дендритных клеток. Кроме того, дефект киназы IRAK сущест­венным образом ослабляет передачу активационного сигнала при связывании Toll-подобных рецепторов с различными компонентами патогенов бактериального и вирусного происхождения. Перечень известных к настоящему времени нарушений во внутриклеточной передаче активационных сигналов, приводящих к раз­витию иммунодефицита, представлен в таблице 3-13.

Таблица 3-13. Некоторые примеры генетически детерминированных дефектов, лежащих в основе нарушений адаптивного и врождённого иммунного ответа

Адаптивный иммунный ответ

Характер нарушений

Лимфоциты

Нарушения дифференцировки, приводящие к Нарушения В-клеток снижению количества клеток (болезнь Брутона)

Нарушения Т-клеток (синдром Ди-Джоджи)

Нарушения рецепторного аппарата

Дефект общей у-цепи цитокиновых рецепторов

Нарушения сигнальных путей передачи актива- Дефект 'АКЗ-киназы ционного сигнала

Нарушения эффекторных функций

Нарушения синтеза и секреции перфоринов СО8-лимфоци-тами

Врождённый иммунный ответ

Неизвестен

Дендритные клетки

Нейтрофилы

Нейтропения

Макрофаги

Неизвестен

ТЬК2типа

Молекулы семейства адгезии Рецепторы к ИЛ-12 и ИФН-у

Дефект IPAK-4

Хроническая гранулематоз- Синдром Чедиака—Хигаси ная болезнь вследствие нару- вследствие нарушения слия-шений процессов «дыхатель- ния фагосом с лизосомами ного взрыва» из-за дефектов цитохромов