12.2. Болезни с наследственной предрасположенностью

Болезни с наследственной предрасположенностью отли­чаются от типично моногенных болезней тем, что для их про­явления необходимо действие определенных факторов внеш­ней среды. Их природа двойственная.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенно­стью детерминируются также одним мутантным геном, но для их проявления требуется обязательное сочетание конкретных факторов внешней среды, которые по отношению к данной болезни могут рассматриваться как специфические. Такие за­болевания достаточно многочисленны, они наследуются по аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному рецессивному типу. Однако расщепление их в поколении не всегда соответ­ствует законам Менделя, поскольку носитель гена далеко не всегда контактирует с дополнительным определенным факто­ром среды. Профилактика и лечение моногенных болезней достаточно разработаны и эффективны. Учитывая важную роль средовых факторов в проявлении этих заболеваний, их следует рассматривать как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов. Это может быть извращенное реагирование на фармакологиче­ские препараты (сульфаниламиды, фенацетин, примахин и др.), на загрязнение атмосферы (полициклические углево­дороды), на пищевые вещества и добавки (лактоза, шоколад, алкоголь), на физические (холод, ультрафиолетовые лучи) и биологические (вакцины, аллергены) факторы.

Полигенные болезни с наследственной предрасположеннос­тью детерминируются многими генами, каждый из которых является чаще нормальным, чем измененным. Идентифика­ция таких генов весьма затруднена. Их патогенное действие осуществляется в комплексе с факторами внешней среды. Это мультифакториальные болезни. Они составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь, шизофрения и др.). Относительная роль генетических и средовых факторов различна не только для конкретной болезни, но и для каждо­го человека.

При мультифакториальных заболеваниях всегда присутст­вует полигенный компонент, состоящий из взаимодействую­щих друг с другом мутантных генов. Индивид, унаследовав­ший соответствующую комбинацию этих генов, переходит "порог риска"; с этого момента факторы окружающей среды определяют, разовьется ли у данного лица и в какой степени клиническое проявление болезни. Для того чтобы аналогич­ный синдром проявился у другого члена данной семьи, он должен унаследовать идентичную или подобную комбинацию этих генов. Так как каждый из близких родственников боль­ного (родители, родные сибсы, дети) имеет половину его ге­нов, то все они рискуют приобрести тот же полигенный синд­ром. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероят­ность наследования такой же комбинации генов. Кроме того, вероятность наследования "рискованной" комбинации генов уменьшается по мере увеличения числа генов, необходимых для проявления данного признака.

Поскольку точное число генов, ответственных за мульти­факториальные признаки, неизвестно, то расчет риска насле­дования для родственников больного индивида основывается на эмпирических оценках, т. е. прямым подсчетом соотношения больных и здоровых родственников в ранее зарегистриро­ванных семьях (табл. 12.1). Риск повторения многофакторных условий меняется от семьи к семье, и его оценка в значитель­ной степени зависит от количества уже пораженных недугом членов семьи и от тяжести недуга. Чем больше число пора­женных родственников и чем тяжелее заболевание, тем выше риск заболеть для остальных членов семьи.

В последние годы установлено, что по крайней мере треть всех генных локусов содержит полиморфные аллели, разли­чающиеся у разных индивидов. Столь большая вариация ге­нов создает основу для различной степени генетической пред­расположенности, на которую могут налагаться действия факторов внешней среды. Наиболее очевидно ассоциируются с предрасположенностью к специфическим заболеваниям ге­нетические локусы, образующие HLA-систему — главный ген­ный комплекс гистосовместимости. В коротком плече 6-й хро­мосомы (6р23) находятся четыре тесно сцепленных, но раз­личных локуса (А, В, С, D), связанные с HLA-комплексом. Их гены детерминируют синтез белков, расположенных на по­верхности мембран клеток и позволяющих иммунной системе организма отличать собственные клетки от чужеродных. В по­пуляциях людей каждый локус HLA-А состоит из многочис­ленных аллелей, например локус HLA-S имеет 20 аллелей.

Табл. 12.1. Эмпирические оценки риска для некоторых