10. Моногенно наследуемые болезни человека

Генные болезни — многочисленная группа различных на­следственных заболеваний, в основе которых лежат мутации генов. Наиболее часто встречаются болезни обмена веществ, моногенные врожденные пороки развития и моногенные формы наследственной предрасположенности.

Болезни обмена веществ называются ферментопатиями.

Под врожденными пороками развития понимают стойкие морфологические изменения органа или ткани, выходящие за пределы вариаций их строения.

Для проявления моногенных болезней с наследственной предрасположенностью кроме мутаций индивидуальных генов необходимо дополнительное воздействие определенных фак­торов внешней среды (химических веществ, некоторых ле­карств, температуры и т. п.).

Генные болезни обусловлены двумя видами изменений белковых продуктов. Первая группа болезней связа­на с качественными изменениями белковых молекул, т. е. с наличием у больных аномальных белков (например, аномаль­ные гемоглобины), что обусловлено мутациями структурных генов. Вторая группа болезней характеризуется ко­личественными изменениями содержания нормального белка в клетке (повышенное, пониженное), что обусловлено чаще всего мутациями функциональных генов, т. е. связано с нару­шениями регуляции работы структурных генов. Эти наруше­ния могут происходить на различных уровнях: претранскрипционном (увеличение или уменьшение числа копий гена); транскрипционном (генетические дефекты в спейсерах, интронах, транспозонах, регуляторных белках могут приводить к нарушению транскрипции всего гена и изменению объема синтеза соответствующего белка); процессинга и сплайсинга про-и-РНК (нарушения на уровне "вырезания" неинформа­тивных участков про-и-РНК и "сшивания" информативных участков); трансляционном (нарушения на уровне непосредственной сборки белковой молекулы в рибосоме); посттрансляционном (нарушения на уровне образования вторичной, третичной и четвертичной структур белковой молекулы).

Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают ток­сическое действие, либо включаются в цепи вторичных об­менных процессов, в результате которых образуются токсиче­ские продукты. Общая частота генных болезней в популяциях людей составляет 2-4%.

Генные болезни классифицируют по характеру метаболи­ческого дефекта: болезни, связанные с нарушением аминокис­лотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.

Самостоятельную группу составляют наследственно обу­словленные заболевания, возникающие при несовместимости ма­тери и плода по антигенам групп крови. Типичным примером антигенной несовместимости матери и плода является несо­вместимость по резус-фактору. Наследование резус-фактора обусловлено тремя парами тесно сцепленных генов, располо­женных на коротком плече 1-й хромосомы (1р36.2-р34), — С, D, К, имитирующих моногенное наследование. Резус-по­ложительный фактор (Rh+) обусловлен доминантными генами (таких людей среди европейцев 85%), а резус-отрицательный (Rh–) — рецессивными (15%). При браке женщины, имею­щей группу крови Rh–, с мужчиной группы крови Rh+ либо все дети (если мужчина гомозиготен), либо 50% (если мужчи­на гетерозиготен) окажутся с группой крови Rh+. Для орга­низма матери белки, определяющие резус-положительную группу крови, являются генетически чужеродными, и в ответ на парентеральное их попадание в нем вырабатываются анти­тела. Так как эритроциты плода чаще всего поступают в орга­низм матери в последние недели беременности или при родах, то первая беременность обычно заканчивается благополучно. При повторной беременности сенсибилизированный мате­ринский организм вырабатывает антитела, проникающие че­рез плаценту в кровь плода и разрушающие эритроциты Rh+. У таких детей наблюдается гемолитическая болезнь новорож­денных, для лечения которой производят обменное перелива­ние крови. С каждой новой беременностью Rh +-плодом количество антител нарастает, в результате чего'гемолитическая болезнь может развиваться в ранние сроки беременности и индуцировать гибель эмбрионов или плодов. Отсюда понят­но, что девочкам и женщинам, имеющим группу крови Rh–, ни в коем случае нельзя переливать кровь группы Rh+, так как это может повлечь за собой бесплодие. Несовместимость матери и плода возможна и по АВО-системе групп крови.