Піридин

Уперше піридин був добутий у 1849 р. з піролізату кісток. Його назва складається з грецького слова «пір», що означає «вогонь», та суфікса -идин, який широко застосовувався в той час у назвах ароматичних амінів.

У промислових масштабах піридин добувають з кам'яновугільного дьогтю, в якому він і алкілпіридини (піколіни) містяться в незначній кількості (до 0,1 %).

Піридин можна добувати каталітичною конденсацією ацетилену з амоніаком або з синильною кислотою.

Алкілпіридини можна синтезувати конденсацією ,-ненасичених альдегідів з амоніаком, наприклад:

-Піколін

(3-метилпіридин)

Електронна будова і реакційна здатність. Структура піридину дуже подібна до структури бензену. Довжина зв'язків С—С і С—N має середнє значення між довжиною звичайних простих і подвійних зв'язків. Такі параметри молекули піридину та його висока ароматична стабільність зумовлені делокалізацією шести р-електронів по одному від кожного з п'яти атомів Карбону й одного від атома Нітрогену.

П'ять атомів Карбону та атом Нітрогену складають плоский шестичленний цикл, який утворюється в разі перекривання sр²-гібридизованих орбіталей атомів Карбону і АО Нітрогену. р-Орбіталь атома Нітрогену перекри­вається з р-орбіталями карбонових атомів з утворенням єдиної б--електронної хмари вище і нижче площини циклу (рис. ).

а б

Рис. Молекула піридину: на р-орбіталях кожного атома Карбону й атома Нітрогену розміщено по одному електрону.

На відміну від бензену у піридині порушується геометрична симетрія, оскільки зв'язок С—N коротший, ніж зв'язок С—С, що спричинює нерівномірний розподіл електронної густини.

Більша електронегативність атома Нітрогену порівняно з атомом Карбону зумовлює зниження -електронної густини за всіма карбоновими атомами, але більшою мірою у положеннях 2, 6 і 4.

Граничні структури відображають нерівноцінність положень у молекулі піридину:

Полярність молекули піридину впливає на реакції заміщення. Порівняно з бензеном, піридин менш реакційноздатний в електрофільному заміщенні, яке може здійснюватися у положеннях 3, 5. Нуклеофільні реагенти можуть атакувати положення 2, 4, 6.

Властивості і реакції піридину. Піридин — безбарвна рідина з непри­ємним запахом, яка розчиняється у воді, Т_кип. = 115 °С. Він отруйний, вди­хання його пари призводить до тяжкого ураження нервової системи.

Піридин є слабкою основою і може утворювати солі за рахунок вільної пари електронів атома Нітрогену, яка не кон'югована з л-електронами циклу. Піридин легко реагує з кислотами і перетворюється на стійкі прото-новані піридинієві солі, а в разі дії алкілуючих реагентів він алкілується і утворює стійкі четвертинні солі, які під час нагрівання ізомеризують у солі 2- або 4-алкілпіридинів:

Піридиній 1-Метилпіридиній 2-Метилпіридиній

бромід іодид іодид

Із сірчаним ангідридом піридин утворює піридиній-1-сульфонат, який називають піридинсульфотриоксидом:

Піридинсульфотриоксид

Піридинсульфотриоксид— дуже реакційноздатна сполука і використовується як «м'який» сульфуючий реагент.

Електрофільне заміщення. Внаслідок дезактивуючої дії гетероатома електрофільне заміщення в піридинах здійснюється дуже повільно. У кислому середовищі кільце ще більш дезактивується, оскільки утворюється йон піридинію, в якому наявність цілого позитивного заряду на атомі Нітрогену ускладнює електрофільне заміщення.

Таке зменшення реакційної здатності піридину вимагає жорстких умов для здійснення реакцій електрофільного заміщення, а в деякі реакції, наприклад алкілування або ацилування за методом Фріделя — Крафтса, піридин взагалі не вступає.

Бромування піридину за наявності активованого вугілля і температури 400 °С зумовлює утворення 3-бромо- і 3,5-дибромопіридинів. Нагрівання піридину з концентрованою сульфатною кислотою і димлячою нітратною кислотою дає 3-нітропіридин. Під дією олеуму за температури 220 °С і наявності Меркурій(ІІ) сульфату утворюється піридингЗ-сульфокислота:

Напрямок електрофільного заміщення визначається стійкістю проміжного продукту— карбонієвого йона, який утворюється на першій стадії реакції. У разі атаки електрофілу положення С₃ утворюється найстійкіший карбонієвий йон (а), граничні структури якого можна уявити як la, ІІа, ІІІа

la lla ІІІа

Атака у положенні С₄ може привести до нестійкого йона (б), оскільки його граничні структури 16, ІІб, ІІІб містять надзвичайно нестійку структуру 16, в якій електронегативний атом Нітрогену має лише секстет електронів:

(б) 16 116 ІІІб

Усі ці граничні структури менш стійкі, ніж відповідні структури бен-зену (див. розд. 2.5.1), оскільки електронегативний атом Нітрогену не сприяє розосереджуванню позитивного заряду по кільцю, тому піридин реагує з електрофільними реагентами повільніше, ніж бензен.

Нуклеофільне заміщення. На відміну від бензену, піридин здатний до взаємодії з нуклеофільними реагентами. Заміщення здійснюється легко, особливо в положення 2, 6 або 4. Наприклад, під час нагрівання піридину з Натрій амідом в толуені і наступному гідролізі утворюються 2-аміно-і2,6-діамінопіридини. Піридин легко алкілується або арилується літійорганічними сполуками. Під час нагрівання з порошкоподібним КОН утворює 2-гідроксипохідні, які існують у таутомерній рівновазі з 2-оксопохідними — 2-піридонами, причому в рівновазі домінує 2-піридон:

Механізм нуклеофільного заміщення подібний до механізму електро-фільного заміщення в ароматичному ряду. Реакція складається з двох стадій: перша (найповільніша стадія)— включає нуклеофільну атаку у положенні 2 або 4 з утворенням негативно зарядженої частинки — карбаніону, стабільність якого залежить від здатності кільця розподіляти заряд. Нуклеофільна атака у положенні 2 приводить до стійкішого карбаніону, який можна уявити як гібрид структур /, II, III:

II

Усі ці структури стійкіші, ніж відповідні структури, які утворюються в разі атаки у положенні 3 піридинового циклу, або в разі атаки похідних бензену, оскільки в них електронегативність атома Нітрогену більшою мірою сприяє розосередженню негативного заряду. Структура ІІ особливо стійка, тому що в ній негативний заряд локалізований на електронегативному атомі Нітрогену, який найбільш здатний його приймати.

Цим можна пояснити високу реакційну здатність піридинів за відношенням до нуклеофільних реагентів порівняно з бензеном і орієнтацію нуклеофільного заміщення.

На другій (швидкій) стадії реакції відщеплюється гідрид-іон Н‾, який зв'язується з донором протонів, і реакція завершується виділенням водню.

За реакційною здатністю, а також орієнтацією електрофільного і нуклеофільного заміщення піридин подібний до нітробензену. Як і нітрогрупа, яка виявляє -М-ефект, електронегативність атома Нітрогену знижує реакційну здатність піридину в реакціях електрофільного заміщення і зумовлює ви­соку активність у реакціях нуклеофільного заміщення.

Окислення піридину й алкілпіридинів. Піридиновий цикл стійкий до дії окиснювачів. Незаміщений піридин окисляється нейтральним розчином Калій перманганату приблизно з такою самою швидкістю, як і бензен, причому процес розщеплення доходить до утворення СО₂.

Окислення алкілпіридинів (піколінів) приводить до утворення піридинкарбонових кислот, тобто окисляється тільки бічний ланцюг, як у алкілбензенів, наприклад

Під дією надкислот (пероксидів) піридини легко перетворюються на піридин-М-оксиди. Так, у разі окиснення піридину надоцтовою кислотою (суміш Н₂О₂ і СН₃СООН) утворюється зв'язок N - О за рахунок вільної пари атома Нітрогену:

Відновлення піридинів. У разі хімічного відновлення піридин утворює частково ненасичені сполуки: 1,2-дигідропіридин (під дією алюмогідриду літію) або 1,4-дигідропіридин (під дією натрію в рідкому амоніаку).

У разі каталітичного відновлення піридин перетворюється на повністю насичену сполуку піперидин:

Піперидин— дуже сильна основа, яка виявляє всі властивості вторин­ного аміну.

Природні сполуки піридину. Серед природних сполук є достатня кіль­кість фізіологічно активних речовин, які містять піридинове ядро. Це ал­калоїди — нікотин, анабазин; вітаміни — піридоксин (вітамін В₆), амід ніко­тинової кислоти (вітамін РР). Алкалоїди — це нітрогеновмісні основи, які містяться в рослинах.

Піридоксин в організмі легко перетворюється на піридоксаль і піридоксамін, тому всі вони належать до вітамінів групи В₆:

Піридоксин Піридоксаль Піридоксамін

Вітамін В₆ (піридоксальфосфат) є основним коферментом у багатьох реакціях, які пов'язані з білковим обміном в організмі. Він бере участь у реакціях декарбоксилування і трансамінування (переамінування) амінокислот. Наприклад, реакція трансамінування зумовлює здатність клітин одержувати амінокислоти для синтезу білка з проміжних сполук.

Вітамін В₆ міститься в рослинах. Відсутність його в організмі призводить до захворювань шкіри, ураження нервової системи, порушення кровотворення.

Нікотинова кислота та її амід належать до вітамінів групи В. Нікотинова кислота, яка потрапляє в організм із продуктами харчування, перетворюється на амід — нікотинамід:

Нікотинова кислота Нікотинамід Нікотин

Нікотинамід є основним активним компонентом молекули нікотинамідаденіндинуклеотиду НАД⁺ в окисно-відновних реакціях організму.

Відсутність нікотинової кислоти в організмі спричинює захворювання шкіри, яке називається пелагрою.

Найважливішим алкалоїдом групи піридину є нікотин, який міститься разом з іншими алкалоїдами в листі тютюнових рослин (до 8 %). Дуже отруйний (смертельна доза від ЗО до 60 мг). У малих дозах збуджує нервову систему (підвищує кров'яний тиск за рахунок звуження кровоносних судин). Нікотин — сильна отрута для багатьох комах, тому використовується як інсектицид у сільському господарстві.

Алкалоїд коніїн (2-пропілпіперидин) міститься в рослині болиголова і також дуже отруйний, У стародавніх Афінах смертельний вирок виконували за допомогою водяної витяжки з цієї рослини. В 399 р. до н. є. був вимушений випити чашку з цієї отрутою Сократ.

Піперин є основним алкалоїдом чорного перцю, носієм смаку перцю. Значна кількість лікарських препаратів є похідними піридину. Сильну протитуберкульозну дію виявляють фтивазид, тубазид, метазид:

Промедол відомий як сильний анестезуючий засіб, кордіамін— використовують при серцевих захворюваннях.

ХІНОЛІН

Хінолін

уперше був добутий розщепленням алкалоїду хініну під дією лугів. Він є безбарвною рідиною з характерним запахом, Т_кип. = 273°С. Хінолін і метилхіноліни містяться в кістковому і кам'яновугільному дьогті. Хіноліни за своїми хімічними властивостями подібні до піридинів. Під дією алкілуючих реагентів утворюються відповідні четвертинні солі. Реакції електрофільного заміщення в хінолінах здійснюються переважно у бензенове кільце, як у нафталену, у положеннях С₅ і С₈ і відбуваються активніше, ніж у піридину, але значно повільніше, ніж у нафталену.

Нуклеофільне заміщення більш характерне для хіноліну, причому нуклеофіли атакують переважно піридинове кільце у положенні С₂ і меншою мірою у положенні С₄. Хіноліни виявляють у реакціях нуклеофільного заміщення вишу активність, ніж піридин.

Під дією сильних окиснювачів руйнується бензенове кільце й утворюється хінолінова кислота (піридин-2,3-дикарбонова кислота).

ІЗОХІНОЛІН

Ізохінолін

міститься в кістковому і кам'яновугільному дьогті, це безбарвна речовина з приємним запахом, Т_пл = 26 °С, Т_кип. = 243°С.

Реакції ізохінолінів майже не відрізняються від реакцій хінолінів. Нітрування і сульфування здійснюється переважно в положення С₅, а бромування— в положення С₄. Реакції нуклеофільного заміщення в ряду ізохі-ноліну відбуваються порівняно легко і винятково у положенні С. Під час окиснення ізохіноліну калій перманганатом утворюється суміш фталевої і цинхомеронової (піридин-3,4-дикарбонової) кислот.

Природні сполуки хіноліну й ізохіноліну. Хінолін та його похідні без­посередньо не беруть участі в обміні речовин і серед алкалоїдів трапля­ються порівняно рідко. Найвідомішими серед них є хінін і цинхонін:

Хінін Цинхонін

Разом з іншими (приблизно ЗО алкалоїдами) вони містяться у корі хін­ного дерева (Cinchona), яке росте в Південній Америці. Ці рослини були названі на честь графині Цинхони, дружини іспанського віцекороля Перу, тому що вона була першою європейською жінкою, якій дали екстракт кори хінного дерева.

Хінін — безбарвна речовина, яка важко розчиняється у воді, Т_пл = 177°С. Тривалий час він був єдиним засобом проти гострих малярійних захворювань.

Повний синтез хініну був здійснений Р. Вудвордом у 1945 р., це класичний приклад органічного синтезу. За цю роботу Р. Вудворду була присуджена Нобелівська премія.

З численних алкалоїдів групи ізохіноліну на найбільшу увагу заслуговують морфін, кодеїн, папаверин. Вони містяться в опіумі, який відомий уже з 3 ст. до н. є. і є загуслим молочним соком недозрілих голівок маку.

Морфін (T_пл = 254°С) у формі гідрохлориду широко застосовується як сильний болезаспокійливий засіб. У разі повторного використання розви­вається наркоманія (морфінізм). Незважаючи на те, що морфін упродовж тривалого часу використовувався в медичній практиці, в чистому вигляді він був виділений з опію тільки в 1803 р. (Сертюрнер). І тільки в 1925 p. P. Робінсоном була запропонована правильна структура цієї надзвичайно складної молекули. Повний синтез морфіну здійснили в 1925 р. Гейтс і Чуди.

Внаслідок дії на морфін оцтового ангідриду утворюється діацетильна похідна, яка відома під назвою героїну і яка належить до найнебезпечніших наркотиків.

Кодеїн (3-метиловий етер морфіну) менш отруйний і використовується як слабкий наркотик у складі ліків від кашлю.

Папаверин (Тпл. = 147°С) ористовується в медицині як спазмолітичний засіб (протисудомний препарат) при стенокардії, гіпертонії:

Папаверин

Інші алкалоїди ізохінолінового ряду містяться в рослинах кураре, що ростуть у Південній Америці. Алкалоїди кураре використовувалися аборигенами Південної Америки як засіб для виготовлення отрути для стріл. Ці алкалоїди майже не виявляють отруйної дії під час прийому in vivo, але в разі введення під шкіру викликають повне розслаблення мускулів, паралізу­ючи дихальний центр і всі види руху, внаслідок чого настає смерть. У наш час алкалоїди кураре застосовуються як допоміжний засіб при наркозі.