низмов в видовых, половых, возрастных различиях действия лекарственных средств. 5. У становление наследственного характера толерантности организма человека к лекарственным веществам и устойчивости микроорганизмов к про- тивомикробным средствам. 6. Решение генетических аспектов кумуляции ле­карственных веществ, потенцирования, лекарственного антагонизма. 7. Генети­ческие проблемы биотехнологии лекарств.

Фармакогенетика изучает генетические особенности пациента, влияю­щие на фармакологический ответ. Эти генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фар­макокинетике или фармакодинамике лекарственных средств. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспорте­ров, участвующих во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, кон­тролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств.

Ко второй группе отнесены гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы) и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т. д.). Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и явля­ется сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тес­тов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а, сле­довательно, индивидуально подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и изменить тактику ведения пациентов. Поэтому фармако­генетику рассматривают одним из перспективных направлений так называемой персонализированной медицины.

Генотерапия - лечение (коррекция) заболеваний (наследственных, мно­гофакторных, приобретенных (инфекционных), онкологических) путем введе­ния в ткани или клетки больного чужеродной (отсутствующей у него) генети­ческой информации (генов) с целью направленного изменения генных дефектов или придания клеткам новых функций.Стратегии коррекции генетических дефектов: генная терапия половых и соматических клеток; заместительная и коррегирующая генотерапия; коррегирующая (исправляющая) терапия - замена дефектного гена нормальным; заместительная терапия - ведение дополнитель­ной копии гена, которая функционально (но не физически) замещает дефект­ный ген. Оба подхода - коррекция фенотипа.

2.3.4.Факторы, зависящие от влияния окружающей среды

Хронофармакология - научное направление фармакологии, где иссле­дуется влияние биологических ритмов и, прежде всего, циркадианного перио- дизма на лекарственный ответ, а также оценивается характер фармакологиче­ской модуляции колебательных процессов. Ритмичность физиологических про­цессов (сон-бодрствование) сопровождается ритмическими изменениями мно­гих процессов метаболизма и функции, которые могут иметь значение в фор­мировании реакции на лекарственное средство.

В живой природе наиболее отчетливо выражены ритмы с периодом около 24 ч., названные Ф.Халбергом циркадианными (от лат. circa - около, dies - день). Позднее этот префикс "цирка" был использован для всех остальных трех эндогенных ритмов, отвечающих циклам внешней среды: околоприливных (circatidal), окололунных (circalunar), окологодовых (circannual). Ритмы с пе­риодом более коротким, чем циркадианные, определены как ультрадианные, с более длинным - инфрадианные. Среди инфрадианных ритмов выделяют цир- касептидианные с периодом (7±3 сут.), циркавигинтидианные (21±3 сут.), цир- катригинтидианные (30±5 сут.) и цирканнуальные (1 год±2 мес.).

Определённую роль в действии лекарств играет уровень гормонов. Из­вестно, что максимальное содержание гормонов надпочечников в крови наблю­дается в 8-9 часов утра, а минимальное в 18 часов. Инфаркты миокарда чаще возникают в 9 часов утра и 17-18 часов вечера. Ночью чаще возникают тромбо­зы, приступы стенокардии, бронхиальной астмы. Действие строфантина чётче проявляется в вечернее время.

Значительным колебаниям в течение суток подвергается интенсивность всасывания, транспорта, метаболизма и экскреции различных лекарственных веществ, что оказывает существенное влияние наихфармакокинетику. Почки наиболее активны в утренние и дневные часы, вечером и ночью их работа зна­чительно снижается. Печень имеет два максимума активности (две акрофазы): малую акрофазу в ранние утренние часы и большую - в обеденное время. Подъ­емы артериального давления характерны в утренние часы, воспалительные процессы активизируются, напротив, в вечернее время. В период акрофазы клетки органа наиболее чувствительны к фармакологическим веществам.

Следовательно, применение препаратов также нужно осуществлять в со­ответствии со временем наибольших проявлений патологического процесса, ра­зумеется, с учётом их фармакокинетики.

Особое значение имеет понимание зависимости эффекта лекарств от био­логических ритмов—околосуточных (циркадианных), месячных, сезонных.

Установлено, в частности, что в зависимости от времени суток сущест­венно колеблется активность препаратов с разными фармакологическими свой­ствами, например снотворных средств и нейролептиков, антигистаминных, противоопухолевых, гормональных препаратов и т.д. Это позволило рекомен­довать оптимальные схемы применения ряда лекарств с изменением их дозы в разное время суток.

В основе временных колебаний эффекта лекарств могут лежать два ос­новных механизма. Во-первых, возможно периодическое изменение фармако­логической чувствительности органов-мишеней (хронестезия), что зависит от колебаний реактивности и числа клеточных рецепторов, а также нервного и гормонального контроля состояния органов. Во-вторых, определенную вре­менную динамику, заметно модифицирующую фармакологический ответ, мо­гут иметь практически все параметры фармакокинетики лекарственных средств (хронокинетика), т.к. процессы усвоения, транспорта, биотрансформации и вы­ведения лекарств у человека и животных подвержены изменениям во времени.

Не менее важной задачей хронофармакологии является изучение влияния лекарственных средств на динамику естественных и патологически измененных биоритмов. Так, учитывая динамику патологически измененных биоритмов, можно обеспечить их более рациональную лекарственную коррекцию. Напри­мер, назначая в определенные промежутки времени, а не равномерно в течение дня, гипотензивные средства, удается предупредить у больных гипертониче­ской болезнью подъемы АД или с помощью разового на протяжении суток, но строго индивидуализированного назначения противоаритмических средств эф­фективно устранять нарушения сердечного ритма. Наконец, лекарственное вмешательство в динамику естественных биоритмов может быть причиной формирования новых и достаточно стабильных ритмических сдвигов физиоло­гических функций, т.е. источником так называемого фармакогенного ритма. Его появление служит показателем возникновения нежелательных побочных реакций.

Установлено, что ряд препаратов по-разному действует в различное вре­мя года. Так, барбитураты действуют более длительно зимой и весной, чем ле­том и осенью, бутадион, амидопирин, кортикостероиды оказывают более силь­ное противовоспалительное действие зимой и весной и т.д. Метеорологические факторы также могут влиять на выраженность действия лекарств. Например, атропин в жаркую погоду может вызвать тепловой удар, т.к. угнетает потоотде­ление. Такие препараты, как аминазин, эрготамин при температуре воздуха бо­лее 30 градусов могут привести к повышению температуры тела человека, а при более низких температурах, наоборот, могут вызвать гипотермию. На действие лекарств могут оказать влияние солнечная (ультрафиолетовая) радиация, есте­ственные и искусственные магнитные и электромагнитные поля. Работающие бытовые приборы (телевизор, компьютер, микроволновая печь и даже электро­утюг могут изменять биологические поля человека (проф. Ю.Ф. Перов - выпу­скник ВГМА) и, соответственно, его чувствительность к лекарственным сред­ствам.

Психологические аспекты в действии лекарств

Психологические аспекты в действии лекарственных средств изучены достаточно хорошо и практически все они связаны с влиянием препарата на ор­ганизм до его введения. Цена препарата может также сыграть свою роль. Во многих случаях, чем она выше, тем больше к ней доверие и возможность опти­мального эффекта резко возрастает. Достаточным психологическим фактором является источник получения лекарств: как правило, принято считать, что пре­параты естественного происхождения менее опасны и более эффективны, что не всегда соответствует действительности. Размер лекарственной формы, на­пример, таблетки, также играет свою психологическую роль: считают, что крупные таблетки оказывают более значительное действие, а мелкие наоборот. Вместе с тем назначение больших по размеру таблеток может вызвать тревогу больного, т.к. он может посчитать, что маленькие таблетки уже не действуют и его дела плохи. Это же относится и к количеству назначений. Цвет принимае­мого лекарства является значимым информационным элементом среди психо­логических факторов фармакотерапии, поскольку с цветом препарата связаны

определенные ожидания его действия. Показано, что с белым цветом связано ожидание в основном успокаивающего действия; красный, желтый и зеленый цвета вызывают ожидание в основном возбуждающего, тонизирующего и сти­мулирующего действия; фиолетовый - повышение настроения, коричневый цвет оказался предпочтительнее для снотворных средств и т.д. В этом плане определенную роль может сыграть цвет и оформление упаковки. Даже назва­ние препарата создает определенный настрой пациента и степень новизны на­звания сказывается на эффекте. Часто можно услышать, что Седуксен более эффективен, чем Реланиум или Сибазон, только потому, что первое название более раннее, более известное, чем остальные, хотя это один и тот же препарат. Все эти данные свидетельствуют о том, что психологический настрой пациента, определяемый многими факторами, порой играет решающую роль в лечении и несомненно должен учитываться медицинскими работниками.