эффект у новорожденных (гентамицин, полимиксин и другие). Всасывание с поверхности кожи глюкокортикоидов может обострить язвенную болезнь за­тормозить функцию надпочечников, а потому при атопических дерматитах в настоящее время применяют препараты обладающие минимальным системным эффектом - адвантан (мети л предни зол онацепонат), элоком (мометазонфуроат). Установлено что препараты йода повторно применяемые для обработки культи пуповины или обширных поверхностей кожи могут привести к угнетению функции щитовидной железы у новорожденных, особенно у глубоко недоно­шенных детей.

Подкожное и внутримышечное введение лекарств используют либо при плохом всасывании ЛС из ЖКТ либо для получения быстрого эффекта. Глав­ные преимущества инъекций: точность дозировки и меньшая доза чем при на­значении ЛС внутрь быстрое наступление эффекта. Однако названные способы введения хороши лишь для детей с нормальной гемодинамикой. При ее нару­шении из-за токсикозов падении артериального кровяного давления шоке вса­сывание ЛС из мышц и тем более из подкожной клетчатки осуществляется медленно. При повторном введении в них могут образовываться депо из кото­рых при улучшении гемодинамики происходит всасывание накопленного ЛС в крови повышается его концентрация способная привести к интоксикации. По­этому при названных ситуациях предпочитают вводить ЛС внутривенно.

Внутривенное введение ЛС даже одномоментное должно производиться медленно в течение 1 -3 минут чтобы ЛС оказалось не в небольшом объеме кро­ви а более или менее было разведено в циркулирующей крови чтобы не разви­лась интоксикация. Особенно осторожно детям надо вводить гипертонические растворы так как они могут повредить эндотелий сосудов и способствовать об­разованию тромбов и к тому же привести к «раскрытию» гематоэнцефаличе­ского барьера (ГЭБ) что увеличит поступление в мозг как самого ЛС так и жид­кой части крови (плазмы). Перед внутривенным введением ЛС необходимо точно выяснить, в каком растворе его следует разводить и каковы рекоменда­ции по темпу введения препарата. Некоторые ЛС надо вводить очень медленно в течение 4-6 а иногда и более часов.

Эндолюмбальное введение лекарств в педиатрии используется очень редко.

2.1.2.Всасывание лекарственных средств

Процесс прохождения молекул лекарственного вещества во внутренние среды отграниченные мембранами называется всасыванием. Независимо от путей введения препарат преодолевает огромное количество мембранных пре­град до того места, где осуществляется его терапевтическое действие. Общей основой мембранных барьеров является клеточная (плазматическая) мембрана, представляющая собой высокоорганизованную структуру сложного строения, основу которой образуют фосфолипиды и белки.

Мембраны 1 типа препятствуют прохождению ионов и пропускают ней­тральные молекулы путём простой диффузии. Направление и скорость про­стой (пассивной) диффузии определяется разностью концентраций транспорти­руемого вещества по обе стороны мембраны.

Мембраны II типа (наиболее тонкие) имеют специфические переносчи­ки, обеспечивающие облегчённую диффузию без затраты энергии. Таким об­разом осуществляется перенос глюкозы, холина, аминокислот, пуринов, пири- мидинов, цианкобаламина и др.

Мембраны III типа - наиболее сложного строения, т.к. в их состав включена система активного транспорта, требующая затраты энергии. Через них осуществляется транспорт натрия, калия, кальция, ионизированных и не- ионизированных веществ в канальцах почек и т.д.

Мембраны IV типа имеют поры, пропускающие молекулы до 3 нМ в диаметре (фильтрация). Это мембраны капилляров, клубочков почек. Эффек­тивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления, вязкости жидкости, площади пор, их количества и толщины мембраны.

Ещё одним механизмом переноса лекарственного вещества через мем­браны является пиноцитоз (эндоцитоз). В этом случае перенос лекарственного вещества осуществляется путём обволакивания мембраной с образованием ве­зикулы. Вещество может затем высвобождаться внутрь цитозоля посредством разрушения мембраны везикул. Этим путём переносятся жирные кислоты, крахмал, глицерин и др.

Всасывание лекарственных веществ определяется их физико­химическими свойствами, лекарственной формой, путём введения, состоянием желудочно-кишечного тракта, качеством и количеством пищи и некоторыми другими факторами. Из любой лекарственной формы лекарственное вещество активнее всасывается, если его принимают через 2-3 часа после приёма пищи и запивают 200-250 мл воды. Следует помнить, что у детей, особенно новорож­денных, всасывание некоторых веществ может быть замедленным, а других - ускоренным.

2.1.3.Биологические барьеры и распределение лекарственных средств в ор- ганизме

Доказано, что подавляющее большинство лекарственных средств распре­деляется в организме неравномерно. Это во многом обусловлено тем, что для того, чтобы достичь клеток-мишеней, лекарственное средство должно покинуть сосудистое русло, преодолев гистогематический барьер (от греч. histos - ткань, haima- кровь), т. е. барьер между кровью и клетками-мишенями.

В настоящее время выделяют несколько гистогематических барье- ров:собственно гистогематический барьер - барьер между кровью и внекле­точной жидкостью; гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер - барьер между кровью матери и орга­низмом плода; офтальмический барьер - барьер между кровью и тканями и жидкостями глаза и т.д.

Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточной жидко­стью, т. е. собственно гистогематический барьер. В качестве гистогематическо- го барьера выступают стенки капилляра, которые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л).

Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану тол­щиной 0,1 - 0,3 мкм, пронизанную порами или фенестрами (от лат. fenestro - окно, отверстие), величина которых составляет около 2 нм. В артериальном от­деле капилляров давление крови превосходит осмотическое (от греч. osmos - толкать, проталкивать). Это давление, обусловленное медленным проникнове­нием растворителя через полупроницаемую мембрану, разделяющую два рас­твора с разной концентрацией. При этом, чем выше концентрация раствора, т.е. чем больше в нем содержится молекул растворенного вещества, тем больше его осмотическое давление - давление интерстициальной жидкости, поэтому ток жидкости здесь осуществляется в направлении «кровь —► внеклеточная жид­кость». Именно в этом отделе капилляров происходит выход в ткани водорас­творимых веществ, находящихся в плазме крови, в том числе и ЛС. В венозном отделе капилляров давление меньше, чем осмотическое давление интерстици­альной жидкости, что и обусловливает переход в обратном направлении (вне­клеточная жидкость —► кровь) воды, электролитов, ЛС, т.е. венозный отдел ка­пилляров осуществляет выведение веществ в венозную кровь.

Через липидный бислой стенки капилляров легко проходят все жирорас­творимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодолевают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стенку капилляров. Через поры могут про­никать ЛС молекулярной массой до 6 000 Да (Да - дальтон - единица измерения молекулярной массы, равная ^]/_]2 массы атома углерода). Молекулярная масса равна сумме масс всех атомов, входящих в состав молекулы вещества; обычно средняя молекулярная масса лекарственных средств колеблется в пределах 250 - 500 Да.

Водорастворимые ЛС, обладающие молекулярной массой более 6000 Да, не могут проникнуть через поры и, следовательно, задерживаются в циркуля­торном русле. На этом принципе основано создание плазмозамещающих жид­костей. Например, плазмозамещающий препарат полиглюкин, который приме­няют в клинике при интенсивной кровопотере, имеет молекулярную массу 60 000 Да.

В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга - практически не проходим для водорас­творимых лекарственных средств, что обусловлено особенностями его струк­турно-функционального строения.

Помимо собственно клеточной мембраны капилляров мозга, выполняю­щей роль гематоэнцефалического барьера, в настоящее время выделяют и так называемый энзимный или энзиматический гематоэнцефалический барьер. Эн­зиматический барьер представлен ферментами, локализованными в просвете между наружной поверхностью капилляров и нервными клетками (нейронами) мозга. Эти ферменты, к которым относят, например, моноаминоксидазу - МАО и катехол-О-метилтрансферазу - КОМТ, инактивируют биологически активные вещества, в том числе и ЛС, проникающие через гематоэнцефалический барьер, например, нейромедиатор норадреналин.

Вместе с тем тканям мозга для нормальной функциональной активности необходимы водорастворимыевещества, например глюкоза (синтез энергии в

Кровоток через некоторые органы человека (мл/мин/ кг массы) нейронах) или аминокислоты (синтез белков), которые не обладают способно- стью растворяться в жирах и, следовательно, проходить гематоэнцефалический барьер. Для этих веществ в клеточной мембране капилляров мозга существуют специальные транспортные системы, обусловливающие переход необходимых мозгу водорастворимых веществ через гематоэнцефалический барьер. Следует отметить, что существует единственный путь, благодаря которо- му водорастворимые ЛС могут без помощи транспортных систем проникать в ткани мозга. Этот путь начинается на слизистой оболочке носа, затем через подслизистый слой переходит в подслизистое пространство в области обоня- тельных луковиц, а оттуда уже непосредственно в ткани мозга. Другими слова- ми, водорастворимые ЛС, введенные интраназально, всасываясь со слизистой оболочки носа, могут в обход гематоэнцефалического барьера достичь ткани мозга. Необходимо отметить, что при некоторых патологических состояниях, на- пример воспалении мозговых оболочек, проницаемость гематоэнцефалического барьера для лекарственных средств существенно возрастает. Плацентарный барьер регулирует поступление из крови матери к плоду и обратно различных веществ, в том числе и лекарственных средств. Липофильные ЛС проникают через плацентарный барьер посредством простой диффузии, при этом скорость их проникновения прямо пропорцио- нальна скорости плацентарного кровотока. Водорастворимые ЛС также проникают через плацентарный барьер. Од- нако их проницаемость ниже и во многом зависит от молекулярной массы ве- ществ. Так, ЛС с молекулярной массой до 500 Да достаточно легко преодоле- вают плацентарный барьер. Однако для водорастворимых лекарственных средств с молекулярной массой более 1 000 Да плацентарный барьер практиче- ски непроницаем. Преодолев биологические барьеры, ЛС начинает распределяться по орга- низму. Естественно, что в его распределении в организме большое значение имеет интенсивность кровоснабжения органов и тканей. При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достигают богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) органы - сердце, мозг, легкие, почки и другие, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой «водной фазе» организма, в том числе и по тканям с относительно замедленным кровотоком - скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д. Таблица 2 Ткань	Кровоток	В долях серд. выброса (%)
Мозг	536,0	13,9
Сердце	833,0	4,7
Печень	517,0	27,8
Почки	4200,0	23,3
Скелетные мышцы	24,4	15,6
Кожа	120,5	8,9

Определённое мнение можно иметь о возможности распределения пре­паратов исходя из кровотока на кг массы органа (таблица 2).

Ещё более неравномерное распределение лекарств в организме новоро­жденных. Например, в мозг новорожденного попадает морфина гораздо в большем количестве, чем детям старшего возраста.

Равновесная концентрация (одинаковая скорость поступления и выве­дения вещества) в хорошо васкуляризованных тканях достигается быстрее, чем в тканях с менее развитой системой кровоснабжения. После установления рав­новесного распределения концентрация препарата в тканях и внеклеточных жидкостях отражает его концентрацию в плазме крови.

Большое значение в распределении лекарственных средств имеет их способность растворяться в липидах, поэтому при наличии большого количест­ва нейтрального жира в нём может связываться большое количество препарата и исключаться из действия. Такое явление называется депонированием. Депо­нирование может быть также в коже, в белках плазмы, откуда вещество может постепенно высвобождаться. Наиболее часто связываются лекарственные ве­щества с альбуминами, альфа!-кислыми гликопротеинами и липопротеинами. Примером депонирования в высокой степени является диазепам (99%), а слабой степени - атенолол (0%), гентамицин (3%).

Содержание жира и мышечной ткани у новорожденных и детей раннего возраста меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому депонирова­ние у них липидорастворимых веществ, легко связывающихся с белками тка­ней, значительно меньше, в связи с этим у них концентрация таких веществ (например, дигоксина) в плазме крови выше, чем у взрослых.

Объем распределения

Объем распределения (VD) связывает количество лекарства в организме с концентрацией лекарства (С) в крови или плазме. Объем распределения можно определить по отношению к крови, плазме или водной части плазмы (несвязан­ное лекарство) в зависимости от концентрации. Объём распределения зависит от различных факторов:

• Физико-химические свойства ЛС (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.

• Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых Vd снижен.

• Патологические состояния, особенно заболевания печени, почек, сердечно­сосудистой системы (ССС).

Биодоступность лекарственных средств

Биодоступность (биоусвояемость) определяют как часть (%) неизме­нённого лекарства, достигающую системной циркуляции после любого способа введения. Биодоступность, особенно при приёме препарата внутрь, может быть менее 100% вследствие неполного всасывания или элиминации при первом прохождении через печень. Она зависит от ряда факторов, включая технологию приготовления препарата, его физико-химические свойства, состояние пациен-