8.1.Опиоидты (наркотикалық) анальгетиктер және олардың антагонисттері

Опиоидты аналыетиктердің және олардың антагонистерінің фармашпогиялық әсерлері ОЖЖ-де және шеткі тіндерде орналаскан опиоидты рецепторлармен байланысуымен жүреді.

156

Осы топ анальгетикгерініңопиоцдты рецепторлармен байланысу әсерлерінің принципіне сүйене отьфып, оларды келесі топтар түрінде беруге болады: А гонистер

Морфин Промедол Фентанил Суфентанил

Агонист-антагонистер және жартылай агонистер Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренофрин

Көптеген опиоидты анальгетиіаер заттардын бірінші тобына жатады. Дегенмен, агонистік касиеті басым болса (мысалы, пентазоция), агонист-антагонистер де, сондай-ақ, жартылай агонистер де осылай агонист ретінде колданылуы мүмкін. Бұл анальгетиктсрді опиоидты рецепторлармен эсерлесуіне байланысты опиоидтар деп атайды.

Опиоидты анальгетиктер ОЖЖ-не айкын тежегіш әсер көрсетеді. Ол анальгетикалык, ұйыктаткыш, жөтелге карсы эсерлерімен байкалады. Сонымен катар олардың бірталайы кеңіл-күйді өзгертеді (эйфория дамиды) және дәріге тәуелділік шақырады (психикалық, физіікалық).

Опиоидты анальгетиктер тобына өсімдік шикізатынан және синтетикалық жолмен алынатын біркатар препаратгар жатады.

Опиоидты рецепторлардың агонистері

Медиииналык практикада барынша кеңінен морфин алколоиды¹ колданылады. Көкнэрдің - Рартег хотпі/егит корапшаларының кесілген жерінен ағатын кепкен сүттіген шырынында (млечный сок) болатын апиыннан² алады. Медишшалық мақсатпен колданылатын апиында морфин 10% төмен болмауы керек. Апиынның кұрамында барлығы 20-дан астам алколоид бар.

Апиын алколоидтары химиялык кұрылымы бойынша біреулері фенантрен туындысына жатса, баскалары - изохинолин туындысына жатады. Фенантрен туындыларына (морфин, кодеин жэне т.б.) ОЖЖ-сін тежегіш эсер (анальгетикалық, жетелге карсы) етуі, ал изохинолин қатарыньщ алколоидтарыиа (папаверин жэне т.б.) - тегіс булшық еттерге тікелей спазмолитикалык эсер көрсетуі тэн.

Аталғантараудаапиын алколоидтарынан опиоидты анальгетиктердің (наркотикалық) өкілі ретінде тек м о р ф и н гана қаралады.

Морфиннің негізгі эсері ауыру сезімін басу больш табылады. Морфиннің ауыру сезімін жетерліктей басатын айқын тандамалы касиеті бар. Ол емдік мөлшерде сезімтаддыкгың баска түрлерін (түйісу және температуралык сезімдер, есту жэне көру кабілеттілігі) тежемейді.

' "Алкшюид" терминінің магынасын 1. 3 тараудан кара.

² Грек тілінен оро$ - шырьщ. Көйнэрдін піспеген бастарын тілін, ауада кспкен сүттігсн шырынын колмен жинау аркылы апиыннаіі алады.

157

Морфиннің ауыру сезімін басу механизмі толығымен дэлелденбеген. Сонда да ол келесі компоненттерден тұратыны жайлы айтуга негіздер бар: 1) афференттік жолдардың орталық бөлімдерінде ауру импульстерінің нейронаралык берілу үрдісін тежейді; 2) субъективті мінез-құлықтык қабылдаудың, ауыруды бағалаудьщ жэне оған деген реакцияның¹ бүзылуы.

Морфиннін, ауыру сезімін басу механизмі ол агонист болып келетін опиоидтырецепторлармен(ц>к»6)байланысуында.Морфинмен опиоидты рецепторларды ынталандыру эндогенді антиноцицептивті жүйенің белсенденуімен және ООЖ-нің эр түрлі деңгейіндегі ауыру стимулдарының нейрон аралык берілулерінің бұзылуымен жүреді. Сондай-ак, морфиннің жұльгн нейрондарынатікелей тежегіш әсерінің айтарлыктай мағынасы бар. Мұнда жұлынның артқы мүйіздері деңгейінде қозудың нейронаралык берілуінің бү_зылуы жүреді. Морфиннің, сонымен қатар жүлынның артқы мүйізінің неГфОндарыішң белсенділігін бакылайгын супраспиналды ядроларга әсер етуінің де маңызы бар. Осы ядролардың біреуіне (мысалы, су кұбыры маңындаіы сұр зат, пара-алып жасушалық жэне алып жасушалык ретикулярлы ядроларға) морфинді енгізгенде анальгезия шакыратыны зертгеуде көрсстілгеи. Темендеген жүйенің маныздылығы үлкен ядро тігісінің бұзылуы морфиннің анальгетикалык эсерін айтарлықтай дэрежеде томендететіндігімен дэлелденеді. Осылай, морфинніңжұлындагы біріншілік афференттік талшыктардан аралық нсйрондарга ауыру импулсьтерінің берілуіне тежегіш қасиеті темендеген тежегіш эсерінің күшеюіне жэне жұлынның синаптикалык құрылымдарын тікелей басатын эсеріне байланысты. Бұл эсерлсрдің түрлері нейрондардың постсинаптикалық мембраналарындажәнедепресинаптикалыкұшгардеқгейіндешоғьфланады. Соңғы жағдайда морфин біріншілік афферентті талшықтар уліітарының пресинаптикалық опиоидты рецепторларын коздыра отырып, ноцицептивті стимулдардың берілуіне катысатын медиаторлардың (мысалы, глутамат, Р субстанциясы) босап шыгуын төмендетеді. Жұлындагы нейронаралық берілуді морфинмен бұзу жоғарлаған афферентті жолдарга түсетін импульсацияның күшін төмендетеді, соңдай-ақ қозғалыс және вегетативті реакцияларды басады.

Ауыруды кабылдаудың езгеруі тек жоғарьща жаткан бөлімдерге ауыру импульстері түсуінің төмендеуіне гана емес, сонымен қатар морфиннің тыныштандьфғыш әсеріне де байланысты. Соңғысы ауьфудың козғалыстық

¹ Соңгы жылдары опиондтарда шеткі юмпонентгі анальгстикалыкәсср көрсететіні жайлы мэліметгер шыкгы. Сонымен,- зертгеулерде көрсетілгендей, қабыну жағдайында опиоидтар механикалық тітіркендіргіштерге ауыру сезімдерін төмендетеді. Яғни, опиоидергиялық үрдістер кабынган тіндерде ауырудың модуляциясына қатысатын болар.

158

жэне вегетативтік көріністерінде манызяы болатьш ауыруды бағалау мен эмоционалдық көрінісіне байланысты болар. Ауыру сезімін бағалауда психикалык жагдайдың рөлі өте зор. Кейбір ауыруларда плацебоның оң эсері 35-40% дейін баратынын ескеру кажет.

Морфиннің тыныштандырғыш касиеті оның бас миы кыртысыныц нейрондарына, бас миы бағанасының белсендендіргіш жоғарылаған ретикулярлы формациясына, сондай-ак лимбиялық жүйеге және гипоталамусқа эсер етуіне байланысты болар. Мысалы, морфин бас миы кыртысынъщ белсендендіргіш реакциясын (ЭЭГ-ның десинхронизациясын сырткы тітіркендіргіштерге төмендетеді) басатыны жэне афферентгі ммпульстерге лимбиялык жүйе мен гипоталамустың реакцияларын тежейтіні белгілі.

Морфиннің психотролты эсерлерінің бірі - онымен шакырылатын жағдай эйфория', бұл көтеріңкі көңіл-күймен, ішкі дүниенің жайлануымен. шындыкка үйлеспейтін жақсьт жагдайларды сезінумен жүреді. Эйфори эсіресе морфинді кайталап енгізгендс байқалады. Дегенмен, кенбір адамдарда кері әсерлер байкалады: өзін-өзі жаман сезіну, теріс эмоцижяар (■кфоршг). Емдік молшерде морфин үйқышылдык шакырады, ал жағъгчды жагдайларда ұйкының³ дамуыиа ықпал жасайды. Морфинмен шакьфылғш детте беткейлік болады жэне сырткы тітіркендіргіштердін әсершоі үзіледі.

М орфиннің ортаіық әсерлері көрінісінің бірі - гипоталамуста орналааан жылу реттеу орталыгының тежелуіне байланысты дене температурасышш гомі іі. іеуі. Дегенмен, гипотермия морфиннің үлкен мвлшерін енгізгеядс пва байкалады. Сонымен қатар, морфин гипоталамустын белгілі врталыктарына ынталандырғыш эсер көрсетуі мүмкіи. Атап айтканлабуя ялтдиуретикалык гормонның (вазопрессин) бөлініп шыгуының жогарыівун ■еядвурезлін азаюы.

Морфинді енгізгенде (эсіресе уытты молшерлерде) байкалатын квз вфипыкгарынын тарылуы да (миоз) орталық генеэ болып табылады жэве брі гөз козгалткыш жүйкелері орталыктарының қозуына байланысты. Сошысы екіншілік болуы мүмкін, өйткені ол морфиннін ОЖЖ-нің жогарыдг міин бвлічдеріне әсер етуіне байланысты пайда болады. Мү_ңдай болжамдар » кыртысы алынып тасталган (декортикашія) иттерде морфиннің миоз оккырмайтьгаымен негізделген.

Морфиннің фармакодинамикасыңда оның сопакша миға, эсіресе бірінші

¹ Грек тілінен еи - жаксы, рһего - кетеремін. ^: Грек тілінен Ля - жокқа шығару, рһего - көтеремін.

' Морфин өзінін атын ұйыктаткыш эсерінін аркасында алған (гректікұйкы к^дайы Морфейдін атымен).

159

кезекпен тыныс орталығына әсері маңызды орын алады. Морфин (емдік мөлшерден бастап) тыныс орталығының көмірқышкыл газына жэне рефлекторлык эсерлерге козғыштыгын темендете отырып, оны тежейді. Алғашында тыныс жиілігінің сиреуі басталады, ол амплитуданын улғаюьшен толыктырьшады. Мелшерді уыттыға дейін (субтоксикалык) көтерсе тьшыстың ыргағы тағы кеп төмендей түседі, жексленген тыныстың амплитудасы жэне минуттык көлемі томендейді. Дүрыс емес тыныс алу ырғагы жиі байкалады, кезекті тыныс алу сиреуі мұмкін (заттың уытты мвлшерінде). Морфинмен уланғанда тыныс орталығының салдануынан өлім болады.

Морфин жотел рефлекстерінің орталық звеноларын тсжейді және жөтелге карсы айкын белсенділігі бар.

Құсу орталыгына морфин тежегіш әсер көрсететіні белгілі. Дегенмен, кейбір жағдайларда ол лоқсу жэне кұсу шакыруы мүмкін. Мұны морфиннің IV қарыншаның түбінде орналасқан жібергіш аймақтың (Ігі££ег юпе) хеморецепторларымен қүху орталығына белсендіргіш әсер көрсетуімен байланыстырады. Морфин әсіресе үлксн молшерлерде кезбс жүйке орталыктарын қоздырады. Брадикардия дамиды. Тамыр қозғалткыш орталыгына мүлде эсер етпейді. Жүлындық рефлекстер морфинді емдік мөлшерде енгізгенде эдетте өзгермейді, үлкен мөлшерлерде - тежеледі. Осыган орай морфиннің ОЖЖ-не осері эр түрлі (8.2 кестені кара). Морфин опиоидты рецепторлары бар коптеген тегіс бұлшық етті мүшелерге айкьш эсер көрсетеді. Изохинолин катарының (мысалы, папаверин) апиын алколондтарынан морфиннің айырмашылыгы ол тегіс бүлшык сттсрдіңтонусын котсрс отырып ынталандырады.

Асқазан-ішек жолдары жағынан сфинктерлер мен ішек тонусының жоғарылауы, ішектің ішіндегілерді жылжытатын перистальтиканың төмендеуі және ішектін сегментациясының үлгаюы байкалады. Сондай-ак, ұйкы безінің секреииясы жэне өттің бөлінуі томендейді. Осының бэрі ішек аркылы химустың козгалысын баяулатады. Бұл жаідайга ішектен судың интенсивті сңірілуі және оның ішіндегісінің тыгыздалуы ықпал жасайды. Нотижесінде іштіц катуы (обстипация) дамиды.

Морфин Оддисфинктерінің(бауыр-ұнкы безі ампуласының сфинктері) және өт ағындарының тонусын айқын жоғарылата алады, бул өттің ішекке түсу үрдісін бүзады. Панкреатиндік сөлдің бөлінуі де төмендейді.

Морфин зэр шыгару жолдарының да жиырылу белсенділігі мен тонусын жогарылатады. Ол сондай-аккуыксфинктерініңтонусын көтеріп, зэрдің бөлінуін киындатады.

Морфиннің эсерінен бронхтардын бұлшык еттерінің тонусы жоғарылайды, бұл оныц бұлшык еттерінің опиоидты рецепторларына эсер егуімен және гистаминнің босап шығуына байланысты.

160

Морфин тамырларға тікелей мулде эсер етпейді.

Емдік мөлшерде әдетте ол аргериялык қысымның деңгейін өзгертпейді. Мөлшерді ұлғайтса тамыр қозғалтқыш орталығъшың аздап тежелуімен жәнс гисгаминнің бөлініп шыгуымен түсіндірілетін шамалы гипотензия шакыруы мүмкін. Морфиннің әсерінен ортостатикалық коллапс дамуы да мүмкін.

8.2 Кесте. МооАиннін негізгі әсеппеоі

Тежегіш әсерлері	Ынталандыргыш әсерлері
Орталық
Ауыру сезіміиіц басылуы Тыныштандырғыш және уйықтаткыш әсерлері Тыныс орталығын тсжсу Жөтел рсфлексін тежеу Жылуды реттеу орталыгыиын аздап тсжелуі Гонадотропты гормондардын секрециясын тсжеу	Эйфория Көз козғалтқыга жұйкелерінін орталыктарын ынталандыру (миоз) Ксзбе жүйке орталыктарын ынталандыру Пролактин мен антидиуретикалық гормонпын өнімін жоғарыдату Құсу орталыкыныц жіберу аймағынын рецепторларын ынталандыруы мумкін
Шеткі
Асказаіі моторикасы мен ішектін ііро-іульсивті жиырылуының төмендеуі ^сказаннын, ұйкы безінің, ішектін гекрецияларынын төмендеуі	Асказан-ішек жолдарынын сфинктсрлсрі тонусының жогарылауы Ішектін бүлшык етгерініц тонусынын жогарылауы Одди сфинктері тонусынын жогарылауы (от капіітыгъшда/жолыііда ұйкы безінін жолында кысымныц жогарылауы) Броііхтардын бұлшық еттсрі тонусының жогарылауы Несеп жолдарының жэнс қуыкгын сфинктсрлері тонусының жогарылауы

Асқазан-ішек жолдарынан морфин нашар сіңеді. Сонымен катар оның айтарльгктай болігі бауырдан бірінші рет өткенде ыдырап кетеді. Осыған байланысты препараттың әсері жылдам жоне айқын дамуы үшін оны парентералды енгізеді. Морфинғііц анальгезиялык әсерінің үлақтығы 4-6 сағ. Ол морфиннің аса жылдам биотрансформациясымен жэне оның ағзадан шыгуымен' аныкталады. Морфин гематоэнцефалдытоскауылдан нашарөтеді (ми тіндеріне енгізген мөлшердің шамамен 1% түседі). Морфин өзгермеген (10%) жэне оиың конъюгаттары (90%) түрінде негізінен бүйрек арқылы

¹ Морфин-6-глюкуронид метаболиті бөлінген. Ол морфингс қараганда белсенді жэне ұзак эсср етеді.

161

жэне аздаған мөлшері (7-10%) - өтпен асқазан-ішек жолдарына түскеннеі; кейін шыгады.

Морфиннің алмастырушысының біріретінде кейде қурылымы бойынша апиынның 5 алколоидтар гидрохлоридінің - фенантрен (морфин, кодеии, тебаин) және изохииолии (папаверин, наркотин) цатарыныц цоспапарынан түратын амнопонды (пантопон) цолданады. Омнопонның фармакодииамикасы жалпы морфиндікіие үқсас. Морфиннен бір өзгешілігі омнопон тегіс бүлшыц еттердіц тоиусын аз дәрежеде жогарылатады.

Морфиннен басқа медициналык практикада көптеген басқа да синтетикалык және жартылай синтетикалық препаратгар колданылады.

Рецепторлық әсерінің спектрі морфингеұқсас (цж «5; 8.3 кестені кара) пиперидин туындылары айтарлықтай кызыгушылық тудырады. Осы катардың практикада кеңінен колданылатын препараттарының біріболып промедол (тримеперидингидрохлориді)табылады. Ауыруды басатын белсенділігі жагынан ол морфиннен 2-4 есе кем¹. Әсерініңұзактығы 3-4 сағ. Лоқсу жэне кұсуды морфинге карағанда сирек шақырады. Тыныс орталыгын азырақ тежейді. Тегіс бұлшық етті мүшелердің тонусын төмендетеді (зәр шыгару жолдары, бронхтар) немесе жоғарылатады (ішек, өт шығару жолдары), бірак спазмогендік эсері морфинге карағянда төмен. Миометрияның жиырылу белсенділігін шамалы дэрежеде күшейтеді. Асказан-ішек жолдарынан жаксы сіңеді.

Пиперидин туындыларыныц басқа өкілі -фентанил (сентонил) -анальгезиялык белсенділігі етс жоғары. Түрлі эдістермен зерттеліп алынган мэліметтер бойынша белсенділігі жағынан ол морфиннен 100-400 есе күшті². Фентанилдің айырмашылыгыныц срекшелігі оның ауыруды кысқа уақытка (кек тамырға енгізгенде 20-30 мин) басуы. Әсері 1-3 мин кейін дамиды. Фентанил айкын, бірак кысқа уакытка тыныс орталыгын тежеуді (тіпті тьшысты алуды токтатып тастайды) шакырады.

Ол қаңка бүлшык еттфініц, соіщай-ак ксудс куысыньщ бұлшык еттерінің тонусын жогарылатады. Соңгысы өкпенің желденуін нашарлатады жэне жасанды немесе косымша тыныс беруді қиыидатады. Бұлшык еттердің тоиусьпі төмендету үшін эдетте деполяризацияға карсы кураре тэрізді заттарды қолданады. Жиі брадикардия дамиды (атропинмен жойылады). Фснтанилдың шамамен 80% кан сары суының белоктарымсн байланысады. Бауырда метаболгомге түседі. Дегенмен, әсерінің токгауы негізінен фентаниддың агзада

¹ Қажетгі эсер алу үшіи промедолды міффинге караганда үлкен молшерде ко^шанады.

² Фетанидці морфиынщ маптерінен 100 жэне одан да көп есс томен малшерлсрде алады.

162

кайта таралуъша байланысты (фентанилдьщ шеткі тіндерде мөлшерінің көбеюіне байланысты оныңОЖЖ-дегі концентраішясы темендейді).

8.3. Кесте. Рецепторлардың эр түрлеріне опиоидтардыц әсері

Опиоидтар	Опиои	ц рецепторл	ар
	м	6	к
Эндогенді опиоидтар - агонистер Р-Эндорфин Лейэнкефалин Метэнкефалин Динорфиндер (А, В) Эндоморфиндер (1,2) Опиоидты препараттар Агонисгер Морфин Промедол Фентанил Лгонист-яіі хагоішстср жәнежартыляй агоиистер Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренофрин Антагонистер Налоксон Налтрексон	+++ + -н-+/++ +++ +++ ++ +++	+++ -нн- ++++ + + + + + + ++ + +	-Н-+ +++ + + + + ++ 4+ +++

Н с к е р т у. Плюс - аіхзнистер; жақша ішіндегі плюс - жартылай агонистер; минус- антагонистер.

Бслсенділігі фентанилдан да жогары аналогтары -суфентанил ц и т р а т ы жэне алфентанил синтезделген. Фармакологиялық касисттері жэне жанама әсерлері жагынан негізінен екі препарат та фентанилға ұксас. Дегенмен, парентералды снгізгенде олардың эсерлері фентанилға қараганда айтарлыктай жылдам басталады. Анальгезиясының ұзакгығы және "жартылай тіршілік кезеңі" (і_1/2) бойынша оларды келесі тэртіппен коюга болады: фентанил (і_ід=3,6 сағ) > суфентанил (і_І/2=2,7 сағ)> алфентанил (і_|/2=1,3 саг). Әрине, суфентанил мен алфентанилдіқ эсерлері де жылдам тоқгайды. Алфентанилдің фентанил мен суфентанилдан айырмашылыгы оған гипотензивті әс^) тән.

163

Фентанил мен оның аналогтары әсерлерінің ұзакгыгы пациештін жасына (егде адамдарда ұзак) жэне бауырдың кызметіне (бауырдың циррозында эссрі айтарлыктай ұзарады) байланысты болатынын ескеру қажет.

Опиоидты рецепторлардың барлык агонистеріне бейімделу (киыстьфылғанды да) жэне дэріге тәуелділік (психикалық және физикалык) дамиды.

Опиоңдты анальгетиктерді жаракзттарга, операцияға, миокард инфарктына, залалды ісіктерге байланысты және т.б. тұракты ауыруларда қолданады. Бүл препараттардың көбінде айкын жөтелге қарсы белсенділігі бар.

Фентанилды негізінен нейролептик - дроперидолмен жұптастырып (екі зат та т а л а м о н а л препаратының кұрамына кіреді; синонимі - инновар), нейролептанальгезияда' колданады.

Наркотикалық анальгетиктерді хирургиялық кірісулердің алдында жүргізілетін премедикаиияда кеңінен колданады. Морфинді жергілікті жансыздандыруда енгізеді, өйткені ол жергілікті анестетиісгердін эсерін күшейтеді.

Соңғы жылдарда фентанилдің трансдермалды жүйесі созылмалы ауыруларды емдеуде табысты колданылып жүр (тері бетіне ор 72 саг сайын койылады).

Опиоидты анальгетиктерді (мысалы, промедолды) босану кезівдегі ауыруды басу үшін қолданганда олардың бәрі плацентарлык тосқауылдан өтетіні жэне іштегі нэрестенің тыныс орталығын тежейтінін ескерген жөн. Егер абайлаганға карамастан туылган балада асфиксия дамыса. оның кіндік тамырына опиоидіы анальгетиктердің антагонисті налоксон енгізіледі.

Өт немесе зэр шығару жолдарынын түйілулеріне, сондай-ақ асқазан және он екі елі ішектің ойық жараларына, ішек шаншуларына байланысты ауыруларда промедол немесе омнопон тагайындайды, ейткені олар морфинге караганда тегіс бұлшык еттердін тонусын шамалы гана көтереді. Дегенмен, бұл препараттарды да аталган жагдайларда М-холиноблокаторлармен (мысалы, атропинмен) немесе миотропты эсерлі спазмолитиктермен (папаверин секілді) жұптастырып енгізген жвн. Кейде опиоидты

¹ Нейропептанальгезия - жалпы ауыруды басудын негізгі түрлерініц бірі. Ол психозга карсы заттарды (нейролептиктер), мысалы дроперидолды (II; 11.1 тарауды қара) белсснді опиоидты анальгетикпен (фентанил тобынан) жуптастырып колданганда алынады. Бұл ксзде психозга карсы эсер (нейролептикалык) айкын анальгезиямен үйлеседі. Сана сакталады. Екі препарат та жылдам жэне кыска эсер көрсстсді. Бұл касиеттсрі нейролептаналыезияға кіруді жэнс одан шығуды женілдетеді. Егер нейролептаналыезияга арналган заттарга азоттын шала тотығын косса жалпы ансстезиянын мүндай здісі нейролептанестезия деп аталады. Сонымен катар хирургиялык операцияларды жұргізуде қолданылатын жалпы ауыруды басудын бір түрі теңестірілген анестезия. Мұнда әсері өте кыска барбитуратгы, опиоидты анальгетикті, деполяризацияга карсы миорелаксантты жэне азоттын шала тотығын жуптастыруды айтады.

164

анальгетиктерді ауыр жвтелдерде, сондай-ак журектің сол жақ карыншалык жетіспеушілігімен байланысты ентігулерде тағайындайды.

Жанама эсерлерінен лоқсу, қусу, брадикардия, іштің катуы және т.б. байқалуы мүмкін. Препараттарды тыныс жетіспеушілігі және бауыр кызметінің бұзылыстары бар науқастарға абайлап тагайындау кажет. Олар 3 жаска дейінгі балага және қарт адамдарға карсы көрсетілген (тыныс орталығын тежегіш эсеріне байланысты).

Опиоидты рецепторлардын агонист-антагонистері мен жартылай агонистері

Агонист-антагонистер опиоидты рецепторлардың эр түрлеріне эсерлері бірдей емес: рецеіпорлардың бір түрлерін ынталандырады(агонистік әсер), басқасын тежейді (антагонистік әсер). Мұндай препараттар тобына пентазоцин, буторфанол, налбуфин жатады (8.4 кестені қара).

8.4. Кесте. Опиоидты анальгетиктердін салыстырмалы сипаттамасы

IІрспарат	Шартты анальгетн-калык бел-сенділігі (морфин=1); жақиіада орташа емдік мөлшері, г	Ортагаа емдік мөлшер дегі аналь-гстака-лык тиімді-лігі	Аналь-гетика-лық эсерінін уіакты-гы, сағ	Тыныс-ты тежеуі	Обстя-пация (іштін қатуы)	Нарко-гендік потен-циалы
Агоинстер Морфин Промедол Діонистер-антагоиіістср, жартылай агонистср Пентаюцин Налбуфин Буторфшол Бупрснофрин	1 (0,01) 0,4-0,5 (0,025) 0,3 (0,03) -1 (0,01) 3-5 (0,002) 20-60 (0,0002)	+++ ++/+++ ++ ++/+++ ++/+++	4-5 3-4 3-4 4-5 3-4 5-9	+++ ++/+++ ++/+++ ++/+++	+++ ± ± ± + +	+++ + + ± ±

Е с к е р т у. Плюстармен әсерлерінің айкындыгы берілген; ± - айқындыгы төмен әсерлер.

165

Медициналык пракгикаға мұндай эсерлі препарат больш бірінші п е н-т а з о ц и н (лексир, фортрал) енді. Фенантрсн туындыларымен салыстьфғанда пентазоциннің кдоылысында жүйенің біреуі жоқ. Препарат 8- жэне к-рецепторларға агонист; ал ц-рецепторларга антагонист болып табылады. Оньщ анальгетикалық белсенділігі жэне эсерінің үзактығы морфинге карағанда кем. Пентазоцин қолдану барысьгада дэріге тәуелділік даму кауіптілігі шамалы болғандыктан (баска опиоидты анльгетиктерге кдраганда) өзіне назар аударды (эйфория шақырмайды, дисфория шақьфуы мүмкін). Ол морфинге қараганда тынысты біршама аз тежейді жәые оны колданғанда іштің қатуы сирек байкалады. Пентазоцин өкпелік артерия қысымының жогарыпауын шақьірады; жүрекке дейінгі жуктеменің көтерілуіне әкелетін орталық веналық қысым ұлғаяды. Жүректің жү.мысын арттырады. Осындай гемодинамикалык әсерлерімен пентазоцинді миокард инфарктьшда колданбаган жен. Асқазан-ішек жолдарынак жақсы сіңеді. Пентазоцин, сондай-ақ опиоидты анальгетиктердщ (агонистердін) антагонисті болып табьшады, бірак онын осы әсері элсіз байқалады (налорфиннен 10 еседей төмен). Негізінен антагонизм опиоидты анальгетиктерге тэуелділігі бар адамдарга пентазоцннді енгізгенде абстиненция синдромы дамығанда байқалады.

Агонист-антагонистерге,соныменкатар буторфанол (морадол, стадол) және налбуфин (нубаин) жатады.

Буторфанол фармакологиялык кдсиетгері бойынша пентазоцинге ұқсас. Ол к-рецепторлардьщ агонисті, ал ц-рецспторлардың элсіз антагонисті болып табылады. Морфинге қараганда 3-5 есе белсенді; 1,,₂~3 саг. Пентазоцинге ұқсас өкпелік артерияның кысымын жоғарылатады, жүректің жұмысын арттырады, осыган байланысты миокард инфарктында колдану ұсынылмайды. Тынысты морфиііге карағанда аз дэрежеде тежейді. Дәріге тэуелділікті морфинге караганда сирек шакырады. Көк тамырга немесе б^лшық етке, кейде мұрын қуысына ені ізеді (эр 3-4 саг сайын).

Налбуфин к-рецепторлардың агонисті, ал ц-рецепторлардың әлсіз антагонисті боып табылады. Белсенділігі жағынан морфинге сай. Фармакокинетикасы морфингс ұқсас. Х_1/2~2-Ъ саг. Гемодинамикага мүлде әсер етпейді. Дэріге тәуелділікті сирск шақырады (шамамен пентазоцин секілді). Әр 3-6 саг сайын парентералды жолмен енгізеді.

Бупренофрин (бупренекс)ц-рецепторлардыңжартылайагонисті болып табылады. Анальгетикалық белсеііділігі морфиннен 20-60¹ есе басым жэне ұзақ уакыт әсер етеді (опиоидты рецепторлармен байланысынан баяу

¹ Аналыстикалык бепсенділіктсрінін айырмашылыктары препараттардын әр турлі мөлшерлерімен байкалады. Дегенмен, практика үшіи емдік мөлшерде колданылатын затгардың анальгетикалык тиімділігі маңызды.

166

диссоциацияланады). Морфинге қарағанда эсері баяу дамиды. Асқазан-ішек жолдарына морфинге караганда аз эсер етеді. Өт қапшыгында және ұйкы безінін өзегінде (жолдарында) қысымды жоғарылатпайды. Ішек арқылы химустын жылжуын аз дэрежеде кідіртеді. Асказан-ішек жолдарынан жаксы сіңеді. Шамамен 96% кан сары суының белоктарымен байланысады. Препаратгын. өзгермеген негізгі бөлігі ішек арқылы шығады, ал метаболиттері - бүйрек аркылы. Наркогендік иотенциалы айтарлыктай төмен. Абстиненция морфинге карағанда жеңілдеу жұреді.

Парентералды және сублингвалды жолмен енгізеді (эр 6 сағ сайын). Сублингвалды жолмен енгізгенде биожеткіліктілігі шамамен 50% болады.

Опиоидты анальгетиктерді байкаусызда немесе эдейілеп шамадан тыс енгізу жедел улануларға экеледі. Ол естімей қалумен, естен танумен, коматозды жағдаймен байкалады. Бұл кезде тыныс тежелген. Тыныстың минуттық көлемінің төмендеуі үдей түседі. Дұрыс емес жэне кезекті (октын-октын) тыныс алу байқалады. Тері беті бозарған, суык, шырышты қаб*аттары көкшілденген (цианоздык). Морфинмен және оған ұқсас заттармен жедел уланудың диагностикалық керіністерінін бірі болып миоз табылады (дегенмен, айқын гипоксияда қарашыктар кеңейеді). Қан айналым бұзылады. Дене температурасы төмендейді. Өлім тыныс орталыгынын салдануынан болады.

Опиоидты анальгетиктермен жедел улануды емдеудің шаралары келесі түрде жүреді. Бэрінен бұрын асказанды шаю керек, сондай-ак адсорбциялаушы заттар мен іш жүргізгіш заттарды беру кажет. Бұл, осіресе затгарды энтералды енгізгенде жэне олардың толығымен абсорбциялаибаган жағдайларда маңызды.

Уытты әсердің дамуында опиоидты рецепторлардың барлык түрін тежейтінарнайыопиоидтыанапьгетштердіңантагонисті налоксон (наркан) қолданылады. Налоксонның опиоидты рецепторларга агонистік кдсиеті жок. Ол тек тыныстың тежелуін гана емес, опиоидты анальгетиістердің кептеген баска да әсерлерін, сонымен катар агонист-антагонистердің де эсерлерін жояды. Бупренофриннің шамадан тыс ені ізілуінде налоксонның тиімділігі айтарлықтай аз. Ішке енгізгенде препарат сіңеді, бірак оның көп молшері бауырдан өткенде ыдырап кетеді. Налоксонды кек тамырға және бұлшык етке енгізеді. Әсері жылдам басталады (шамамен 1 мин кейін) және 2-4 сағ созылады.

Көк тамырға енгізілетін және ұзак әсер ететін (10 сағ) антагонист н а л-м е ф е н шыгарылды.

Опиоидты анальгетиктермен жедел уланганда жасанды тыныс беру кажеттілігі тууы мүмкін. Дене темдературасының төмендеуіне байланысты мұндай пациенттерді жылы жерде ұстау керек. Егер алғашкы 6-12 сағ адам

167

өлмесе, бұл қолайлы жагдай деп есептеледі, өйткені осы уақыт аралығында енгізілген препараттың көп мөлшері ыдырап кетеді (бұл негізінен агзада метаболизмге түсетін опиоидтарға тэн, мысал ретінде морфин).

Налтрексон даопиоидтыанальгетиктердіңэмбебап антагонисті болып табылады. Ол шамамен налоксонга қараганда 2 есе белсенді жэне айтарлыктай ұзақ эсер етеді (24-48 сағ). Жанама эсерлерінен ұйкысыздық, локсу, іштін бүріп ауьфуын, буынньщ ауьфуын шакырады. Тек энтералды колдануга арналған. Негізінен опиоидты нашакорлыкты кешендік емдеуде қолданады.

Жогарыда айтылгандай, опиоидты анальгетиктерді ұзақ қолданғанда, эдетте осы препараттармен созылмалы уланулардың себебі болатын дэріге тәуелдіпік (психикалык жэне физикалык') дамиды.

Дәріге тэуелділіктің дамуы айтарлыктай дэрежеде опиоидты анальгетиктердің эйфория шакыру кабілеттілігімен түсіндіріледі. Бұл кезде жагымсыз эмоциялар, шаршау жойылады, жаксы көңіл-куй, өзіне деген сенімділік пайда болады, біртіндеп жұмыска кабілеттілігі калыптасады. Эйфория, эдетте сак және жылдам үзілгіш ұйкыга ауысады.

Опиоидты анальгетиктерді кайталап қабылдағанда оларга бейімделу дамиды. Сондыктан нашақорларға эйфория алу ұіпін сол заттың мөлшерлерін үнемі жоғары латып отыруы керек.

Дәрігетэуелділік шақырган препараттың енгізуін күрт токтатса айыру көріністері (абстиненция) дамиды. Қоркыныш, урей, жабырқау (мұңаю), ұйқьгсыздык байкалады. Қозгалыс ретсіздігі, агрессивтілік жэне басқа да керіністер болуы мүмкін. Коитеген физиологиялык қызметтер бұзылады. Кейде коллапс дамиды. Ауыр жагдайларда абстиненция өлімнің себебі болуы мүмкін. Опиоидты анальгетикті еигізу аймру көріністерін жояды. Егер дәріге тәуелділік дамыған кезінде наукаска иалоксон немесе налорфин (сондай-ақ пентазоцин) енгізсе абстиненция байқалады.

Созылмалы уланулар біртіндеп ұлгаяды. Ақыл-ой жэне физикалык жұмыска кабілетгілігі, сонымен катар терінін сезімталдығы томендейді, арыкгау, шөлдегіштік, іштің катуы, шаштьщ түсуі және т.б. көріністер байқалады.

Опиоидты анальгстиктерден туган дэріге тэуелділікті емдеу - өте күрделі мэселе. Стационарда ұзак емдеу қажет. Опиоидты анальгетиктердің мөлшфін және енгізу жиілігін жаймен төмендетеді. Әсері ұзакжәне эсерінің токтауы баяу жүретін опиоидты анальгетиктерді енгізеді (толығырақ наркология және психиатрия оқулықтары мен жетекші оқулықтардан кара). Дегенмен, радикалды емделіп шығу шамалы пайыздармен гана байкалады. Көптеген

' Мофинге дэрілік тәуелділік морфинизм деп аталады.

168

наукастарда рецидивтер дамиды. Осыған байланысты алдьш-алу шаралары өте маңызды: опиоидты анальгетиктерді сактауды, тағайындауды және жіберуді бакылау.

8.2. АНАЛЬГЕТИКАЛЫҚ БЕЛСЕНДІЛІП БАР ОРТАЛЫҚ ӘСЕРЛІ ОПИОИДТЫ ЕМЕС ПРЕПАРАТТАР

Опиоидты емес анальгетиктерге қызыгушылық негізінен нашақорлык шакьфмайтын ауыруды басатын тиімді заттарды іздестіруне байланысты. Аталып отырган тарауда заттардың 2 тобы берілген. Біріншісі (орталық эсерлі опиоидты емес аналъгхггиктер) - бул негізінен ауыруды басатын заттар ретівде колданылатын опиоидты емес препараттар. Екінші топ негізгі әсерлерімен бірге (психотропты, гапотензивті, аллергияға карсы жэне т.б.) жеткілікгі айқын анальгетикалык белсенділігі бар эр түрлі дэрілік заттармен берілген.

1. Орталық әсерлі (парааминофенол туындылары) опиоидты емес (наркотикалык емес) апальгетиктер

Бул тарауда орталык әсерлі опиоидты емес анальгетик ретінде парааминофенол туындысы - парацетамол каралады.

Парацетамол (аиетаминофен, панадол, тайленол, эффералган)¹, фенацетиннің² белсенді метаболиті, медициналық практикада кеңінен колданьшады.

Парацетамол белсенді опиоидты емес (наркотикалык емес) анальгетик болып табылады. Оған ауыруды жэне кызуды басатын әсерлер тэн. Әсер ету механизмі оның ОЖЖ-де ггростапіандиндер сшітезініңтемендеуіне әкелетін циклооксигеназаны тежегіш касиетіне байланысты. Бұл кезде шеткі тіндерде простагландиндердін синтезі мүлде бүзылмайды, осымен препараттың кабынуга қарсы әсерінін жоктығы түсіндіріледі. Тиімділігі жагынан парацетамол шамамсн ацетіілсалицил қышқылына (аспирин) тең. Асказан-

¹ Парацетамол кептегсн жұптастырылгаи препараттардың (коддрекс, солпадеин, панадеии, цитрамон -II жэне т.б.) құрамына кіреді.

² Бұрын колданылган фенацетин өте сирек тағайындалады. өйткені ол бір қатар яшъшсыз жанама эсерлер шакырады жэне уытгылығы бар. Сонымен, фенацетиңді рақ колданганда, эсіресе шамадаи тыс енгізгенде метгемопюбиннщ жэне сульфгемопгобинннін аздаған монцсшрациясы пайда болуы мүмкін. Фенацетиннің бүйрекке теріс эсері байкалды («фенаиегиндікнефритодамиды). Фенацетинніңуыпъіэсеріі-емолитикалыканемиямен, саргыштанумен, терілік бөртпелермен, гипотензиямен жэне баска да эсерлермен байқалады.

169

ішек жолдарынан жылдам және толыгымен сіңеді. Қанның сары суында максимадды концентрациясы 30-60 мин кейін аныкталады. 1_1Л,= 1-3 саг. Қан сары суының белоктарымен аз деңгейде байланысады. Бауырда метаболизмге түседі. Құрылған конъюгаттар (глюкуронидтер жэне сульфаттар) және озгермеген парацетамол бүйрек арқылы шыгады.

Препаратты бастың ауыруында, миалгияда, невралгияда, атралгияда, операциядан кейінгі ауыруларда, залалды ісіктермен шақьфылатьш ауыруларда, кызба кезінде температураны төмендету үшін колданады. Ол жақсы қабыдданады. Емдік мөлшерде жанама эсерлерді сирек шақырады. Терілік аллергиялык реакциялар байкалуы мүмкін. Ацетилсалицил қышкылынан айырмашылыгы ол асқазанның шырышты қабатына закымдағыш әсер көрсетпейді жэнетромбощптердщагрегациясын өзгертпейді. Парацетамолдың негізгі кемшілігі - емдік кевдігі аз. Уытгы мөлшерлері максималды емдік мөлшерлерден бар болғаны 2-3 есе гана артык. Парацетамолмен жедел уланғанда бауыр мен бүйректің күрделі зақымдалуы мүмкін. Булар уытты метаболит- ^-ацетил-п-бензохинон-иминніңжиналуьшабайланысты. Емдік молшерде кабылдағаңда бүл мстаболит глютатион қатысындагы конъюгация аркылы ыдырап кетеді. Уытты мөлшерлерде метаболиттің толық ыдырауы жүрмейді. Белсенді метаболиттердің калган біраз бөлігі жасушалармен байланысып, олардың елімін шақырады. Бүл бауыр жасушалары мен бүйрек түтікшелерінін некрозына океледі (уланган соң 24-48 сағ кейін). Парацетамолмен жедел улануды смдеуге асказанды жуу, белсендендірілген көмірді қолдану, сондай-ак ацетилцистеин (конъюгация үрдісін ынталандырады) мен метионинді тагайындау кіреді. Ацетилцистеин мен метионинді уланғаннан кейініі алгашқы 12 саг ішінде, жасушалардың қайтымсыз взгеруі басталмай тұрып енгізген тиімді.

Парацетамол балалар практикасында ауыруды жэне қызуды басатын зат ретінде кеңінен қолданылады. Оиыц 12 жаска дейінгі балаларға кауіпсіздігі оларда Р-450 цитохромдар жүйесінің жетілмегендігінен парацетамолдың биотрансформациясы сульфаттык жолмен жүруіне байланысты. Бұл кезде уытты метаболиттер түзілмейді.