47 Деградация белков

В клетках постоянно происходит не только синтез белков, но и их распад.

а) Какой в этом смысл? Зачем разрушать столь важные макромолекулы, да еще созданные в результате таких сложных процес- сов, каковыми являются транскрипция ДНК, процессинг и трансляция РНК, а также фолдинг, модификация и сортировка белков?

Во-первых, белки, как и ДНК, подвергаются «старению» — так или иначе модифицируются под действием свободных радикалов, излучения, тепловых флуктуаций и т. д. И если в случае ДНК просто взять и разрушить всю молекулу нельзя, а приходится ее «ремонтировать», то в случае белков легче заменить «старую», поврежденную молекулу на новую.

Во вторых (и это не менее важный мотив!), содержание тех или иных белков в клетке или внеклеточной среде вовсе не всегда должно быть постоянным. В процессе адаптации к меняющимся условиям жизнедеятельности нередко возникает необходимость в изменении концентрации определенных белков — повышении или снижении. Это осуществляется, как правило, путем соответствующего изменения скорости их синтеза. Но, чтобы последнее эффективно сказывалось на концентрации, должен постоянно происходить распад белковых молекул.

б) В то же время белки значительно различаются по средней продолжительности жизни своих молекул. Наиболее короткоживущими являются регуляторные белки.

Структурные белки (например, мышечные) имеют гораздо большую продолжительность жизни. Но и они периодически обновляются, Причем при ряде состояний (недостаточной функции или голодании) распад начинает преобладать над синтезом и мышечная масса снижается.

в)Многие белки разрушаются в тех же клетках, где и синтезируются. Это большинство внутриклеточных белков.

Но есть и такие белки, которые образуются в одних, а разрушаются в других клетках. В основном, это внеклеточные белки (соединительной ткани, плазмы крови и т. д.). Однако сюда же относятся и некоторые внутриклеточные белки, например гемоглобин. Его синтез происходит в клетках эритроидного ряда (предшественниках эритроцитов), а распад в макрофагах селезенки, захватывающих «старые» эритроциты.

г)Как бы ни были пространственно разделены синтез и распад белка, содержание последнего является постоянным (стационарным), если скорости синтеза и распада совпадают.

Так, постоянство содержания гемоглобина в крови обеспечивается тем, что ежесуточно и образуется (в красном костном мозгу), и разрушается (в селезенке) примерно 6,25 г этого белка.

Чаще всего количество белка меняется в результате изменения скорости его образования в результате тех или иных регуляторных воздействий.

Но не надо думать, что при этом не меняется и скорость распада! Обычно последняя прямо пропорциональна текущей концентрации белка. Поэтому, например, при повышении скорости синтеза постепенное накопление белка ведет к «автоматическому» росту и скорости распада. Так что в итоге эти скорости вновь сравниваются и достигается новое стационарное состояние — но на более высоких уровнях концентрации белка и скоростей его обмена. Причем количество белка увеличится ровно во столько раз, во сколько возросла скорость синтеза (а затем и распада).

д)Как и в каких структурах разрушаются белки? В этом отношении еще много неясного.

Однако известно, что у эукариот распад короткоживущих белков (например, того же белка р53) является убиквитин-зависимым. Убиквитин (Убн) — небольшой белок (76 аминокислотных остатков), который связывается с данными белками и тем самым как бы «метит» их.

Для присоединения Убн к белку-мишени требуются три фермента:

—Убн активирующий фермент (Е₁), формирующим по С-концу Убн тиоэфирную связь;

—Убн конъюгирующий фермент (Е₂), принимающий Убн на себя; таких ферментов — целое семейство; из них каждый служит донором Убн для определенных белков;

—Убн лигаза (Е₃), переносящая Убн с E₂ на белок; она также представлена различными формами, специфичными в отношении тех или иных белков.

Связывание Убн осуществляется через остатки лизина белка причем с одной молекулой белка соединяется сразу много молекул Убн. Это происходит по следующим причинам: во-первых, в белке может быть несколько остатков лизина; во-вторых, последующие молекулы Убн, видимо, могут присоединяться к предыдущим, образуя цепочки.

Помеченные таким образом белки затем быстро разрушаются в специальных частицах — протеосомах. Это мультибелковые цилиндрические структуры, которые содержат многочисленные протеазы.

Другие белки — с большей продолжительностью жизни —разрушаются в лизосомах. Здесь уже может иметь значение функциональное состояние белка — точнее, состояние его структуры, «диагностируемое» шаперонами.