Глава 46. Производные циклогексана

46.1. Циклогексенилизопреноидные витамины (ретинолы)

Ретинолы содержат триметилциклогексеновый цикл, связанный с тетраеновой цепью сопряжения, которая имеет спиртовую или альдегидную группу. Ретинол (аксерофтол, витамин А) впервые получен в 1909 г из печени рыб. Он представляет собой 9,13-диметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ол-15 и включает остаток -ионона:

Предшественниками витамина А (провитаминами) являются тетратерпеноиды (, , -каротины).

Строение ретинола подтверждено синтезом, в результате которого получено шесть его стереоизомеров. Промышленный синтез ретинола осуществляют, последовательно наращивая углеродную цепь с помощью простых соединений (ацетилена, ацетона, дикетена и др.). Более эффективен биотехнологический путь получения из -каротина с использованием фермента каротиндегидрогеназы. Природный ретинол является транс-изомером. Известны также цис-изомеры, обладающие А-витаминной активностью.

Печень рыб — основной источник получения витаминов комплекса А (ретинолов). Свежую или свежемороженную печень измельчают, обрабатывают 25%-ным раствором гидроксида натрия при 82–85C и рН 9,0–10,0. В результате гидролиза разрушается связь ретинола с белками и он извлекается печеночным жиром. Полученный концентрат очищают хроматографическим методом и ретинол извлекают дихлорэтаном. Растворитель отгоняют, а ретинол подвергают перекристаллизации.

Применяют ретинола ацетат и ретинола пальмитат (табл. 46.1). Их синтезируют путём ацилирования ретинола соответственно уксусной или пальмитиновой кислотой. Они очень легко окисляются под действием кислорода воздуха и света. Ретинола ацетат и пальмитат практически нерастворимы в воде, растворимы (ацетат) или умеренно растворимы (пальмитат) в абсолютном этаноле, легко или очень легко растворимы в этаноле и хлороформе.

46.1. Свойства ретинолов ацетата и пальмитата

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Retinol Acetate — ретинола ацетат	транс-9,13-диметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ола-15 ацетат	Белые или бледно-желтые кристаллы со слабым запахом. Т. пл. 54–58C. Чрезвычайно неустойчивы к кислороду воздуха и свету
Retinol Palmitate — ретинола пальмитат	транс-9,13-диметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ола-15 пальмитат	При комнатной температуре аморфная масса светло-жёлтого цвета без запаха или со слабым запахом. При температуре около 28C — прозрачная маслянистая жидкость от светло-жёлтого до жёлтого цвета. Неустойчив на воздухе и на свету

Для установления подлинности, степени чистоты и количественного определения ретинолов используют УФ-спектры растворов в изопропиловом спирте. Максимумы поглощения у обоих ретинолов расположены при 326 нм. При этой длине волны выполняют количественное определение. Раствором сравнения служит изопропиловый спирт. Расчёт содержания проводят по удельному показателю поглощения, который у ретинола ацетата равен 1530, а у ретинола пальмитата 956. Активность 1 мг ретинола ацетата соответствует 2907 МЕ, а 1 мг ретинола пальмитата — 1817 МЕ. Те же растворы ретинолов используют для спектрофотометрического определения поглощающих примесей. Измеряют их оптические плотности при 300, 310, 320, 326, 330, 340 и 350 нм, а затем каждую делят на величину оптической плотности при 326 нм. Полученные отношения не должны отличаться более, чем на 0,03 от значений, приведённых в ФС. Используя сочетание метода ТСХ на пластинках Силуфол и УФ-спектрофотометрии, определяют наличие в ретинола пальмитате примеси ретинола (не более 3%). Измерение оптической плотности элюата, содержащего ретинол, выполняют при длине волны 326 нм.

Подлинность ретинола ацетата и пальмитата устанавливают также цветной реакцией с хлоридом сурьмы (III) в хлороформном растворе. Образуется межмолекулярный комплекс, окрашенный в интенсивно-синий цвет с максимумом светопоглощения в области 620 нм. С помощью этой цветной реакции не только идентифицируют, но и определяют количественное содержание ретинолов фотоколориметрическим методом.

Спектрофотометрическое количественное определение ретинола выполняют также в хлороформном растворе с использованием в качестве реактива 50%-ного раствора хлорной кислоты (при 543 нм). Спектрофотометрическое определение можно выполнять после превращения ретинола в ангидровитамин А (для дегидрирования используют n-толуолсульфокислоту).

Ретинола ацетат и ретинола пальмитат хранят (ввиду легкой окисляемости) в запаянных ампулах, при температуре не выше +5C, предохраняя от действия света.

Лекарственные препараты витамина А применяют при А-авитаминозе, гиповитаминозе, инфекционных и простудных заболеваниях, поражениях и заболеваниях кожи, глаз и органов пищеварения. Назначают ретинола ацетат и ретинола пальмитат в виде различных лекарственных форм (драже, гранулы, раствор в масле) внутрь, внутримышечно и местно в дозах от 33000 до 50000-100000 МЕ для лечения и профилактики.