44.3. Бициклические терпены

В качестве лекарственных веществ используют природный бициклический терпен — камфору и ее производные — бромкамфору и кислоту сульфокамфорную. Эти вещества представляют собой производные углеводорода камфана (борнилана). Камфора является кетопроизводным камфана:

Ввиду наличия в молекуле двух асимметрических атомов углерода существуют d-камфора (правовращающий изомер), l-камфора (левовращающий изомер) и рацемическая камфора.

Природную d-камфору (японскую камфору) получают из камфорного дерева, произрастающего в Японии и в Китае (в основном на острове Тайвань). Получение сводится к отгонке камфоры водяным паром из измельченной древесины. Затем камфору подвергают очистке возгонкой и отжимают на прессах.

Поскольку потребность в камфоре не удовлетворяется природными источниками, были разработаны синтетические и полусинтетические способы ее получения. В нашей стране способ получения камфоры был впервые разработан П.Г. Голубевым (Военно-медицинская академия). В 1934 г. в Новосибирске на опытном заводе было организовано промышленное производство синтетической камфоры.

Исходным продуктом является пихтовое масло, которое перегоняют с водяным паром из «пихтовых лапок» (концов веток пихт). Пихтовое масло состоит из борнилацетата (30–40%), камфена (10–20%), пинена (10%) и других веществ. Фракционной перегонкой при температуре выше 180C выделяют фракцию пихтового масла, содержащую борнилацетат. Борнилацетат подвергают омылению с помощью гидроксида натрия, а затем окислению (хромовой смесью или азотной кислотой) до образования камфоры:

Из пихтового масла получается синтетическая l-камфора. Благодаря исследованиям, проведенным Н.А. Вершининым, доказана идентичность ее по терапевтическому действию японской d-камфоре.

Синтетическую камфору (рацемическую или d,l-форму) можно получить способом, предложенным В.Е. Тищенко, из пинена, содержащегося в скипидаре. Пиненовую фракцию скипидара изомеризуют в камфен с помощью катализатора, содержащего оксид титана (IV). Затем при взаимодействии с муравьиной кислотой получают борнилформиат (рацемическую форму). Последующий процесс получения камфоры идентичен способу, предложенному П.Г. Голубевым. Общая схема синтеза:

Бромкамфору получают действием брома на d-камфору. Реакцию выполняют в среде хлороформа или хлоралгидрата. Растворитель отгоняют, а бромкамфору перекристаллизовывают:

По этой же схеме получают бромкамфору из l-камфоры и рацемической камфоры. Исследования в области создания и стандартизации лекарственных средств на основе бромкамфоры рацемической были выполнены в Уральском НИИ технологии медицинских препаратов и Пятигорской фармацевтической академии.

По физическим свойствам камфора, бромкамфора и кислота сульфокамфорная отличаются друг от друга (табл. 44.2). Это используется для подтверждения их подлинности.

44.2. Свойства бициклических терпенов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Camphora — камфора	1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-гептан-2-он	Белые кристаллические куски или бесцветный кристаллический порошок, или прессованные плитки с кристаллическим строением, легко режущиеся ножом, слипающиеся в комки
Bromcamphora racemata — бромкамфора рацемическая	d,l-3-бром-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-гептан-2-он	Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок камфорного запаха. Т. пл. 48–53 C. Удельное вращение от –1 до +1(10%-ный раствор в этаноле)
Acidum sulfocamphoratum — кислота сульфокамфорная	1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-гептан-2-он-сульфоновая-10-кислота, моногидрат	Белый или со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. разложения 194–198 C для левовращающей и 196-202 C для рацемической. Удельное вращение от –20 до –24 для левовращающей и от –1 до +1 для рацемической (5%-ный водный раствор)

Камфора отличается сильным характерным запахом и пряным горьковатым, а затем охлаждающим вкусом. У бромкамфоры камфорный запах и вкус менее выражены. Растворимость бициклических терпенов находится в зависимости от химической структуры, т.е. наличия в молекуле тех или иных функциональных групп. Камфора и бромкамфора практически нерастворимы в воде, легко растворимы в этаноле, очень легко в эфире, хлороформе, легко растворимы в жирных маслах. Кислота сульфокамфорная, содержащая в молекуле сульфогруппу, очень легко растворима в воде и этаноле, но мало растворима в эфире.

Подобно ментолу, камфора образует густые прозрачные жидкости (эвтектические смеси) с фенолом, ментолом, тимолом, хлоралгидратом, а также постепенно возгоняется даже при обычной температуре, образуя в верхних частях сосуда кристаллический сублимат. При осторожном нагревании камфора полностью возгоняется без обугливания. Горит светлым пламенем, флуоресцирует в УФ-свете.

Утверждённая в 1999 г ФС распространяется на l-камфору, получаемую из пихтового масла, и рацемическую — получаемую из скипидара. Они отличаются друг от друга некоторыми константами (табл. 44.3).