72.3. Цефалоспорины

Цефалоспорины — один из наиболее обширных и широко применяемых классов антибиотиков. Они сходны по химической структуре с пенициллинами. Пенициллины представляют собой производные 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК), а цефалоспорины — 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) и 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК):

Биосинтез цефалоспоринов и пенициллинов, механизм их антибактериального действия сходны между собой.

Структурную основу цефалоспоринов составляет конденсированная система, включающая дигидротиазиновый и -лактамный циклы:

Синтезировано большое число полусинтетических цефалоспоринов, полученных в результате модификаций радикалов в положениях 3 и 7. Некоторые из них приведены в табл. 62.4. Предполагают, что антибиотическая активность цефалоспоринов обусловлена наличием -лактамного цикла, индуктивным эффектом ацильного заместителя и стерическим эффектом молекулы.

Источник получения полусинтетических цефалоспоринов — природный цефалоспорин C. Цефалоспорин C выделен в 1945 г. из продуктов жизнедеятельности плесневого гриба Cephalosрorium salmosynnematum. Учитывая сравнительно невысокую активность цефалоспорин C применения не нашел, но он представляет интерес как источник получения 7-АЦК на основе внутримолекулярного аминолиза:

В отличие от 6-аминопенициллановой кислоты 7-аминоцефалоспорановая кислота не может быть получена ферментативным путем. Однако она является источником получения полусинтетических цефалоспоринов, например, цефалотина:

По аналогичной схеме получают цефотаксим и др. производные 7-АЦК.

Получить 7-АДЦК можно химической трансформацией пенициллинов:

Цефалотин является исходным продуктом синтеза как производных 7-АЦК, так и 7-АЦДК, в частности, цефаклора, цефалоридина и др. Сведения о химической структуре некоторых антибиотиков группы цефалоспоринов приведены в табл. 72.4.

72.4. Химическая структура цефалоспоринов

Производные 7-АДЦК			Производные 7-АЦК
Лек.в-во	Радикалы		Лек. в-во	Радикалы
	R1	R2		R1	R2
Цефалексин		H	Цефалотин
Цефалоридин			Цефапирин
Цефазолин			Цефуроксим
Цефтриаксон			Цефотаксим

В зависимости от особенностей антибактериального действия и степени активности полусинтетические цефалоспорины делят на 4 «поколения»: первое поколение включает цефалексин, цефазолин, цефалотин, цефапирин и др., эффективные в отношении грамположительных бактерий; второе поколение включает цефаклор, цефметазол, цефамандол, цефуроксим, цефокситин, цефамицид, активно действующие на грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, протей); к третьему поколению относят цефиксим, цефоперазон, цефотаксим, цефтриаксон, цефтибутен, цефтазидим, обладающие широким спектром действия, в т.ч. против грамотрицательных бактерий и микроорганизмов, продуцирующих -лактамазы (пенициллиназы, цефалоспориназы). Созданные в последние годы цефалоспорины четвертого поколения (цефпиром, цефепим) обладают высокой эффективностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и устойчивы к действию -лактамаз.

Химические свойства цефалоспоринов обусловлены наличием в молекулах различных атомов и радикалов, в т.ч. карбоксильной группы, поэтому они могут образовывать соли, в виде которых некоторые из них применяют в медицинской практике.

В медицинской практике применяют все указанные цефалоспорины, в т.ч. отечественного производства: цефалексин и цефалотина натриевую соль (табл. 72.5).

По физическим свойствам они представляют собой белые порошки, практически нерастворимые в хлороформе и эфире. Цефалотина натриевая соль легко растворима в воде, мало и медленно растворима в этаноле, цефалексин мало растворим в воде и практически нерастворим в этаноле. Оба они являются оптически активными веществами (табл. 72.5).