17. Основные пути поступления ксенобиотиков в организм человека: через слизистую оболочку дыхательных путей, кожу, слизистую оболочку пищеварительного тракта. Резорбция через кожу.

Проникновение веществ через кожу осуществляется 3 путями: 1) через эпидермис, 2) через сальные и потовые железы, 3) через волосяные фолликулы. Проникновение ксенобиотиков через кожу представляет собой процесс пассивной диффузии. На скорость резорбции влияют многочисленные факторы, среди которых важнейшие: площадь и локализация резорбирующей поверхности, интенсивность кровоснабжения кожи, свойства токсиканта. На процесс резорбции в наибольшей степени влияют физико-химические свойства токсикантов и прежде всего способность растворяться в липидах. Липофильные агенты достаточно легко преодолевают кожный барьер. Гидрофильные агенты, и особенно заряженные молекулы, практически не проникают через кожу. Вместе с тем проникновение в организм липофильных веществ, вообще не растворяющихся в воде, также невозможно. Они депонируются в жировой смазке и эпидермисе и не захватываются кровью. Газы, такие как кислород, азот, диоксид углерода, сероводород, аммиак, гелий, водород способны к кожной резорбции. На скорости процесса, прежде всего, сказывается их липофильность и концентрация в окружающей среде. Увеличение парциального давления газа в воздухе ускоряет его проникновение в организм, что может приводить к тяжелым интоксикациям. Повреждение рогового слоя эпидермиса и жировой смазки кожи приводит к усилению резорбции токсикантов. Механическое повреждение кожи с образованием дефектов, особенно обширных, лишает ее барьерных свойств. Увлажненная кожа лучше всасывает токсиканты, чем сухая.

1. Резорбция в ротовой полости. Проникать через слизистые могут лишь вещества, находящиеся в полости рта в молекулярной форме. Растворы лучше резорбируются, чем взвеси. Раствор обволакивает всю поверхность ротовой полости, покрывая слизистую пленкой. Взвеси плохо растворимых веществ, во-первых, имеют меньшую площадь контакта с поверхностью слизистой, во-вторых, большая часть вещества находится в агрегатном состоянии, препятствующем резорбции. При резорбции в ротовой полости, всосавшиеся токсиканты распределяются в организме минуя печень, что сказывается на биологической активности быстро метаболизирующих соединений.

2. Резорбция в желудке. Ксенобиотики плохо всасываются в желудке, хотя его слизистая оболочка мало отличается от слизистой других отделов желудочно-кишечного тракта. В основе резорбции лежит механизм простой диффузии. Необходимым условие резорбции вещества в желудке является его растворимость в желудочном соке. Потому практически не растворимые в воде вещества, даже в случае высокой растворимости в жирах, здесь не всасываются. Взвеси химических соединений перед всасыванием должны перейти в раствор. Поскольку время нахождения в желудке ограничено взвеси действуют слабее, чем растворы того же вещества. Если токсикант поступает в желудок с пищей, то возможно взаимодействие с ее компонентами. Поскольку градиент концентрации ксенобиотика при этом снижается, уменьшается и скорость диффузии в кровь. Хорошо известно, что резорбция алкоголя в желудке значительно замедляется при приеме с жирной пищей. Из пустого желудка вещества всасываются лучше, чем из наполненного.

3. Резорбция в кишечнике. Все отделы кишечника принимают участие в резорбции ксенобиотиков. С наивысшей скоростью всасывание происходит в тонкой кишке. Резорбция в толстой кишке происходит сравнительно медленно. Этому способствует не только меньшая площадь поверхности слизистой этого отдела, но и более низкая, в сравнении с вышележащими отделами, концентрация токсикантов в просвете кишки. Вещества, проникающие через слизистую оболочку, быстро уносятся оттекающей кровью, поэтому скорость кровотока здесь не является фактором, лимитирующим процесс резорбции. Потребленная пища модифицирует всасывание токсикантов в кишечнике. Желчные кислоты, обладая свойствами эмульгаторов, способствуют всасыванию жиров, однако, усиливают ли они резорбцию жирорастворимых ксенобиотиков остается неизвестным. Микрофлора кишечника может вызвать химическую модификацию молекул токсикантов. Так, у человека описана способность лактобактерий, энтерококков, клостридий кишечника вызывать деметилированиеметамфетамина. Некоторое токсикологическое значение может иметь инициируемый кишечной флорой процесс восстановления нитратов до нитритов особенно у грудных детей.

4. Резорбция в легких. Для резорбции вдыхаемый газ должен вступить в контакт с альвеолярной поверхностью легких. Альвеолы расположены глубоко в легочной ткани, поэтому путем простой диффузии газ не сможет быстро преодолеть расстояние от полости носа или ротового отверстия до стенок альвеол. Вентиляция легких обеспечивает очень быструю доставку газа из окружающей среды к поверхности альвеолярных мембран. Одновременно с вентиляцией легких осуществляются и другие процессы: растворение газа в стенке альвеолы, диффузия газа в кровь, конвекция в кровяном русле, диффузия в ткани. Вследствие этого динамическое равновесие в системе распределения газов в воздухе, крови и тканях устанавливается лишь спустя некоторое время. Переход газа из альвеолы в кровоток осуществляется посредством диффузии. При этом молекула соединения переходит из газообразной среды в жидкую фазу.

5. Резорбция слизистой глаз. Проникновение токсикантов через слизистую глаз подчиняется общим закономерностям. Прежде всего, скорость процесса определяется физико-химическими свойствами вещества. Липидный барьер роговицы глаза представляет собой тонкую структуру многослойного плоского эпителия, покрытого снаружи роговым слоем. Через барьер легко проникают жирорастворимые вещества и даже растворимые преимущественно в воде соединения. При попадании токсиканта на роговицу большая его часть смывается слезой и распространяется по поверхности склеры и конъюнктивы глаз. Исследования показывают, что около 50% нанесенного на роговицу вещества удаляется в течение 30 секунд, и более 85% – в течение 3-6 мин.

Резорбция из тканей. При действии веществ на раневые поверхности или введении в ткань (например, подкожно или внутримышечно) с помощью специальных устройств, возможно, их поступление либо непосредственно в кровь, либо сначала в ткани, а уже затем в кровь. При этом в ткань могут проникать высокомолекулярные (белковые), водорастворимые и даже ионизированные молекулы. Создающийся градиент концентрации токсиканта между местом аппликации, окружающей тканью и кровью является движущей силой процесса резорбции вещества в кровь и внутренние среды организма. Скорость резорбции определяется свойствами тканей и ксенобиотиков.

17. Распределение и связывание ксенобиотиков в тканях организма. Схеме тока крови и распределения веществ в тканях организма как многоячеечной системы.

Распределение – динамический процесс, его направленность во многом определяется соотношением содержания ксенобиотика во внешней среде, на месте аппликации, в крови и тканях. По большей части вещества распределяются в организме неравномерно. Неодинаково и время пребывания ксенобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани, даже клетках определенного типа. Токсический процесс далеко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых вещество накапливается в наибольшем количестве. Выраженность токсического эффекта пропорциональна концентрации ксенобиотика в месте действия на биологически значимую "структуру-мишень". Для того, чтобы эффект был сильным необходима высокая концентрация вещества в "биофазе" чувствительных рецепторов. Сразу после введения вещества попадают в органы, богато снабжаемые кровью. Однако в дальнейшем они перераспределяются в соответствии с другими свойствами тканей. Связывание с белками – один из важных факторов, определяющих особенности токсикокинетики некоторых металлов. Печень и почки – органы, в которых синтез металлотионеинов проходит с наивысшей скоростью. Именно в этих органах первоначально накапливается и большая часть металла, поступившего в организм. При длительном поступлении в организм комплекс металл-металлотионеин появляется в крови. Источником циркулирующего в крови комплекса, как полагают, является печень. Кровь, оттекающая от кишечника и содержащая вещества, поступившие в организм, направляются по системе портальной вены, прежде всего, в печень.

Под депонированием понимают особый вид распределения ксенобиотиков в организме, проявляющийся накоплением, а затем относительным постоянством их содержания в определенном органе или ткани, в течение нескольких суток или многих лет. Депонирование имеет 3 основные причины:

1) активный захват клетками ксенобиотика с последующим его удержанием;

2) высокое химическое сродство вещества к определенным биомолекулам;

3) значительная растворимость ксенобиотика в липидах.

Количественные характеристики процесса депонирования существенно зависят от условий, в которых они изучаются и потому носят относительный характер. Различные токсиканты могут образовывать с биологическими молекулами ковалентные связи и таким образом накапливаться в тканях. Другой механизм депонирования – накопление липофильных веществ в жировой ткани.

17. Экскреция ксенобиотиков и их метаболитов через различные выделительные системы человека и животных.

Экскреция ксенобиотиков и их метаболитов через различные выделительные системы – заключительный этап превращений. Экскреция осуществляется через почки, легкие, кожу, кишечник, слюнные, потовые, слезные, сальные железы, а также молочные железы при лактации. Почечная экскреция – основной путь удаления из организма ксенобиотиков и продуктов их биотрансформации. В основе почечной экскреции лежат следующие биологические процессы: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция, канальцевая реабсорбция. В клубочках почечного тельца фильтрации подвергаются вода, глюкоза, аминокислоты, белки и ксенобиотики-неэлектролиты. Канальцевая секреция – активный процесс, осуществляемый с помощью ферменных систем мембранного транспорта преимущественно в проксимальных участках канальцев нефрона. Этим путем в мочу попадают органические кислоты или органические основания. Канальцевая реабсорбция – процесс обратного всасывания метаболитов и ксенобиотиков в канальцах нефрона. Кроме реабсорбции путем активного транспорта, в проксимальных и дистальных канальцах нефрона неионизированные вещества подвергаются реабсорбции и экскреции путем пассивной диффузии. При легочной экскреции из организма удаляются преимущественно летучие и газообразные ксенобиотики, например ингаляционные наркотики и их метаболиты, промышленные газы, также продукты печеночной биотрансформации многих токсических веществ, в том числе хлорированных углеводородов, этанола и т.д. Отметим, что продукты метаболических превращений ксенобиотиков могут выделяться без дальнейших изменений либо экскретироваться в виде конъюгатов. Экскреция ксенобиотиков печенью происходит главным образом через систему желчных ходов или после обратного всасывания в синусоиды через почки.