2.3. Рассеянный склероз

Рассеянный склероз — хроническое, прогрессирующее заболевание ЦНС, проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой и имеющее в типичных случаях на ранних стадиях ремиттирующее течение. Рассеянный склероз относится к группе демиелинизирующих заболеваний, основным патологическим проявлением которых служит разрушение мие­лина. Миелин — это белково-липидная мембрана клетки — в ЦНС — олигодендроцита, в ПНС — леммоцита (шванновской клетки), многократно обернутая вокруг аксона нейрона. Она служит для увеличения скорости проведения, изоляции проводимого импульса, для питания аксона. Демиелинизация — один из универсальных механизмов реакции нервной систе­мы на патологическое воздействие.

Этиология. Один из основных вопросов описательной эпидемиологии рассеянного склероза связан с тем, что более существенно влияет на риск развития его — место проживания (т. е. внешний фактор) или принадлежность к определенной этнической группе (генетическая предрасположен­ность). Теория мультифакториальной этиологии рассеян­ного склероза подразумевает, что для развития патологического процесса необходимы внешние воздействия. Особенно инфекции, которые выпол­няют роль триггеров у генетически предрасположенных лиц. Роль генети­ческих факторов подтверждается тем, что некоторые популяции (северо­американские индейцы, якуты, цыгане, новозеландские маори) не болеют рассеянным склерозом несмотря на проживание в зонах высокого риска.

В формировании генетической предрасположенности к рассеянному склерозу возможно вовлечены гены некоторых цитокинов (например, фак­тора некроза опухолей), гены иммуноглобулинов и других белков, участ­вующих в иммунных реакциях, кодирующие белковую структуру основных антигенов миелина. При недавних исследованиях всего генома больных рассеянным склерозом в разных этнических группах обнаружено, что риск заболевания связан с различными участками на хромосомах 1, 2, 3, 5, 6, 7, 11, 14, 17, 18, 19 и Х-хромосомах.

Наибольшее внимание привлекает возможность инфекционного начала рассеянного склероза. Практически все известные микроорганизмы в раз­ное время предлагались в качестве причины — простейшие, спирохеты, риккетсии, бактерии, вирусы и прионы.

Патоморфология и патогенез. Наличие в ткани головного и спинного мозга очагов демиелинизации, или бляшек, является определяющей чер­той рассеянного склероза. У одного больного возможно выделить несколь­ко видов бляшек: острые (активные очаги демиелинизации), старые (хро­нические, не активные очаги) и хронические очаги с признаками актива­ции патологического процесса по периферии бляшки.

В патогенезе хронического воспалительного и аутоиммунного процесса в ЦНС основное значение имеют клеточные реакции на собственные анти­гены, связанные с повышенной продукцией активационных цитокинов — универсальных посредников межклеточного взаимодействия в иммунной системе.

Особенности иммунопатологических и клинических проявлений рассе­янного склероза зависят как от комплекса внешних триггерных факторов, так и генетических особенностей каждого больного. Огромное значение в запуске и реактивации патологического процесса в ЦНС вероятнее всего имеет и состояние ГЭБ, нарушение проницаемости которого предшествует развитию демиелинизации. Особую роль в хронизации патологического процесса при рассеянном склерозе может играть генетически обусловлен­ная или приобретенная недостаточность супрессорных систем и других ме­ханизмов поддержания толерантности. Длительные динамические клинико-иммунологические наблюдения за больными рассеянным склерозом показали, что эти изменения в иммунорегуляции носят стадийный харак­тер. Стадия течения рассеянного склероза характеризуется определенными системными особенностями иммунорегуляции, отражающими активность патологического процесса в ЦНС. Эти особенности иммунорегуляции на каждой из стадий и отражаются на значении иммунологических показате­лей периферической крови и ЦСЖ, используемых в клинической иммуно­логии. Демиелинизация нервных волокон приводит к снижению скорости проведения нервного импульса. С этой особенностью, а также с большой чувствительностью демиелинизированных волокон к любым изменениям гомеостаза связывают разнообразие неврологической симптоматики, ее из­менчивость и неустойчивость.

Клиника. У большинства больных рассеянный склероз начинается в возрасте от 15 до 59 лет. Однако все чаще сообщают о случаях клиническо­го начала у детей и в возрасте старше 60 лет. Среди больных наблюдается преобладание женщин. В связи с тем что основной мишенью патогенных факторов является миелин ЦНС, симптоматика рассеянного склероза обусловлена прежде всего поражением проводящих путей головного и спинного мозга.

Клинические проявления можно распределить на семь основных групп. Наиболее часто отмечаются симптомы поражения пирамидного тракта. В зависимости от локализации очага могут наблюдаться парапарезы, реже монопарезы и гемипарезы. Верхние конечности, как правило, страдают ре­же или вовлекаются в процесс на более поздних этапах. Парезы всегда со­провождаются патологическими пирамидными знаками, повышением глу­боких рефлексов и снижением поверхностных брюшных рефлексов. По­следний симптом является ранним проявлением заинтересованности пира­мидного пути при рассеянном склерозе, но, безусловно, не является спе­цифичным для него признаком. Центральные параличи при рассеянном склерозе сопровождаются различными изменениями тонуса — чаще спастикой, реже гипотонией или дистонией. Своеобразным клиническим про­явлением многоочагового демиелинизирующего процесса является сочета­ние признаков центрального паралича с гиперрефлексией и клонусами, патологическими знаками и одновременно выраженной гипотонией из-за поражения задних канатиков спинного мозга и/или проводников мозжечка (вариант синдрома клинической диссоциации).

Значительное место в клинической картине имеют симптомы пораже­ния проводников мозжечка. Выявляются статическая и динамическая атаксия, дисметрия, гиперметрия, асинергия, интенционное дрожание и мимопопадание при пальценосовой и пяточно-коленной пробах, сканди­рованная речь и макрография. При одновременном поражении пирамид­ных путей и нарушении глубокой чувствительности только интенционное дрожание и асинергия, особенно односторонние, могут быть уверенно рас­ценены как признаки поражения мозжечка. В тяжелых случаях дрожание рук, головы и туловища может выявляться и в покое, приобретая характер тяжелого гиперкинеза (титубация). Эти формы обозначаются как гиперки­нетические варианты рассеянного склероза. Мозжечковая гипотония мо­жет проявляться гиперразгибанием в суставах и эквиноварусной установ­кой стоп в покое. В то же время эти симптомы не являются специфичны­ми для развития очагов в белом веществе мозжечка, но могут наблюдаться и при другой локализации поражения, например в задних канатиках спин­ного мозга.

Симптомы поражения черепных нервов отмечают более чем у половины больных. Наиболее часто наблюдается поражение глазодвигательного (III), тройничного (V), отводящего (VI) и лицевого (VII) нервов, реже — бульбарной группы нервов. У некоторых больных могут выявляться односторонние нарушения чувствительности в лице, на языке. Наиболее частым симптомом поражения мозгового ствола являются глазодвигательные нарушения; ис­ключительно характерным для рассеянного склероза является синдром межъядерной офтальмоплегии, связанный с очагами демиелинизации в во­локнах медиального продольного пучка. Часто встречается горизонтальный нистагм. Вертикальный нистагм может выявляться при нетяжелом общем состоянии, указывая на поражение верхних отделов мозгового ствола.

Среди различных проявлений нарушения зрения наиболее частым явля­ется снижение остроты зрения и изменение полей зрения из-за ретробульбарных невритов. Диагноз "ретробульбарный", или "оптический", неврит устанавливают при наличии острого или подострого снижения остроты зрения, чаще одного глаза, сопровождающегося болезненностью при дви­жении глазных яблок, при длительности не менее 24 ч и обычно с полным или частичным восстановлением зрения. Характерно развитие повторных ретробульбарных невритов. Почти постоянно имеется побледнение височ­ных половин дисков зрительных нервов. Этот симптом указывает на пора­жение папилломакулярного пучка. Однако деколорация височных половин дисков не должна считаться специфичной только для рассеянного склероза. Изменения на глазном дне без клиники оптического неврита указывают на наличие субклинического повреждения зрительного нерва (II). Изменение остроты зрения — один из наиболее нестойких симптомов рассеянного склероза, и у большинства больных изменения на глазном дне и изменения показателей ЗВП не соответствуют тяжести клинических проявлений.

Характерны изменения глубокой и поверхностной чувствительности. Обычно на ранних стадиях отмечаются асимметрия вибрационной чувст­вительности и расстройства болевой чувствительности без четкой локали­зации, часто носящие характер дизестезий. На более поздних стадиях раз­вития выявляются нарушения чувствительности по проводниковому типу. Почти у половины больных при длительности заболевания более 5 лет мо­гут быть отмечены значительные нарушения мышечно-суставного чувства, приводящие к афферентным парезам и атаксии. Часто возникает наруше­ние функций тазовых органов. Эти проявления демиелинизирующего за­болевания могут быть более важной причиной нетрудоспособности, чем парезы и нарушения координации, негативно влияя на психическое со­стояние больных. Рано появляются императивные позывы, учащение, за­держка мочеиспускания, на более поздних стадиях — недержание мочи. Причиной нарушения мочеиспускания при рассеянном склерозе является диссинергия мышцы, выталкивающей мочу, и сфинктеров. Большое зна­чение у больных с задержкой или неполным опорожнением пузыря имеет регулярное исследование мочи на микрофлору, лейкоцитурию, определе­ние остаточного азота и уровня креатинина в крови, при необходимости показана урография. Инфекционные осложнения могут вызывать допол­нительные нарушения мочеиспускания, маскирующие фоновый симптомокомплекс.

Первыми клиническими проявлениями могут быть симптомы пораже­ния одной или нескольких проводниковых систем. Наиболее часто наблю­даются полисимптомное начало, ретробульбарный неврит и пирамидные симптомы. Среди других первых проявлений заболевания — глазодвига­тельные расстройства, нарушение координации, парезы лицевого нерва (VII), психические нарушения и дисфункция тазовых органов.

В настоящее время выделяют четыре основных варианта течения рассе­янного склероза.

Ремиттирующее течение. Оно характеризуется полным или неполным восстановлением функций в периоды между обострения­ми и отсутствием нарастания симптомов в периоды ремиссий. Этот вариант наиболее част, в начале болезни 75—85 % больных имеют такое течение.

Первично-прогредиентное течение. Отмечается у 10 % больных и характеризуется прогрессированием заболевания с самого начала с временной стабилизацией или временным незначительным улучшением. Среди больных с этим типом течения преобладают мужчины и больные более старшего возраста. Обсуждается вопрос, не является ли это другой болезнью, так как, кроме отличий по тече­нию, полу и возрасту, есть и другие особенности — меньшие повре­ждения при МРТ, больше спинальных и меньше церебральных сим­птомов, плохой ответ на традиционную терапию. Однако при патоморфологическом анализе не выявляют определенных отличий от других форм.

Вторично-прогредиентное течение. Первоначально ре­миттирующее течение сменяется прогрессированием с развитием обострений или без них и минимальными ремиссиями. Такое тече­ние болезнь приобретает у большинства больных с первоначально ремиттируюшим течением.

Прогрессирующее течение с обострениями. Характе­ризуется прогрессированием с начала болезни, на фоне которого в дальнейшем возникают обострения. Такой тип течения встречается в 6 % случаев.

Диагноз и лабораторные методы исследования. Диагностика основана прежде всего на клинических данных и данных анамнеза, указывающих на симптомы поражения ЦНС, "рассеянные" во времени и локализации. По­ка нет специфического для рассеянного склероза теста, за исключением своеобразного клинического течения заболевания и типичных патоморфологических изменений.

Предложено несколько диагностических шкал, имеющих градацию по категориям в зависимости от вероятности установления и подтверждения диагноза рассеянного склероза. Во всех шкалах достоверный рассеянный склероз может быть установлен при полном выполнении требования "диссеминации в месте и времени" — не менее двух очагов, появление которых разделено во времени периодом не менее 1 мес. Наиболее распространена диагностическая шкала, составленная группой авторов в 1983 г. (критерии Позера). Согласно этой шкале, достоверный рассеянный склероз ди­агностируется при наличии двух обострений и клинических данных о двух раздельных очагах (вариант А) или двух обострениях, клиническом выяв­лении одного очага и выявлении другого очага с помощью методов нейровизуализации или ВП (вариант В). Авторы этой шкалы отмечают, что два обострения должны поражать разные области ЦНС, длиться не менее 24 ч, и их появление должно быть разделено интервалом не менее чем в месяц. Симптомы не обязательно должны наблюдаться при каждом обследова­нии, достаточно их регистрации при предшествующих осмотрах квалифи­цированными неврологами, даже если в последующем эти симптомы рег­рессировали. Кроме достоверного, шкала Позера определяет критерии вероятного (два обострения и клинические признаки двух отдельных очагов) и возможного (два обострения) рассеянного склероза. Внедре­ние нейровизуализационных, иммунологических и нейрофизиологических методов позволяет подтвердить клинический диагноз рассеянного склероза. Наиболее информативным для диагностики многоочагового процесса в мозге, т. е. "диссеминации в месте", является МРТ.

Часто при рассеянном склерозе отмечается небольшой лимфоцитарный плеоцитоз в ЦСЖ. Среди других иммунологических методов определенное значение может иметь выявление клонов Т-клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина (особенно к основному белку миелина), активиро­ванных Т-клеток, повышение содержания растворимых молекул адгезии, рецепторов к цитокинам и самих цитокинов, неоптерина, продуктов рас­пада миелина и других маркеров воспалительного и аутоиммунного про­цесса.

Лечение. Этиотропных средств лечения рассеянного склероза нет. Ос­новными задачами лечения являются прекращение обострений, нивелиро­вание симптомов болезни и стабилизация картины МРТ. Весь комплекс современных лечебных воздействий при рассеянном склерозе можно раз­делить на две основные группы — средства патогенетической терапии и симптоматическая терапия. Патогенетическая терапия направлена на пре­дупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы и токсичными веществами. Большинство препаратов этой группы влияет на иммунорегуляцию, состояние ГЭБ. Симптоматическая терапия направлена на стимуляцию работы поврежденной нервной систе­мы на более высоком уровне для компенсации имеющихся нарушений.

При обострении заболевания препаратами выбора остаются кортикостероиды и АКЛТ. В то же время на ранних стадиях ремиттирующего рассе­янного склероза обострение заболевания может регрессировать самостоя­тельно. Наиболее эффективными в настоящее время считаются ударные дозы (пульс-терапия) кортикостероидов, когда эффект достигается при внутривенном введении больших доз препаратов за короткий отрезок вре­мени именно в острую стадию патологического процесса. Такая схема вве­дения имеет более высокую эффективность и существенно меньше побоч­ных эффектов, чем практиковавшиеся ранее длительные курсы преднизолона внутрь. Наибольшее распространение получила следующая схема: 1 — 5-й день — внутривенно вводят 1000 мг метилпреднизолона, 6—8-й день — 80 мг преднизолона внутрь, 9—11-й день — 60 мг преднизолона внутрь, 12—14-й день — 40 мг, 15—17-й день — 20 мг, 18—20-й день —10 мг пред­низолона внутрь. Метилпреднизолон уменьшает выраженность воспали­тельной реакции, отек и восстанавливает проведение нервного импульса по сохранным волокнам, что и вызывает быстрый положительный клини­ческий эффект, но не оказывает влияния на течение заболевания в после­дующем. Установлено, что только пероральный прием преднизолона при­водит к большей клинической активности болезни в последующие 2—3 го­да. АКЛТ также нормализует проницаемость ГЭБ, оказывает иммуносу-прессивное действие, подавляя активность клеточного и гуморального им­мунитета. Наиболее распространенная схема введения — по 40—100 ЕД АКТГ внутримышечно (можно разделить на 2 дозы в день) 10—14 дней в зависимости от тяжести обострения. Возможен более длительный курс с постепенным снижением дозы с 80—100 до 20 ЕД АКТГ в течение 2—3 нед. Улучшение наступает, как правило, в течение первых дней после на­чала лечения, но, как и метилпреднизолон, АКТГ не оказывает влияния на последующее течение заболевания, длительность ремиссий и скорость прогрессирования инвалидности. Применяются синтетические аналоги АКТГ, например синактен депо, обладающий пролонгированным действием (по 1 мл в течение 7—10 дней внутримышечно). При обострении рассеянного склероза возможно проведение плазмафереза. Этот способ терапии пока­зал свою эффективность при миастении, синдроме Гийена—Барре и дру­гих заболеваниях с аутоиммунным компонентом. При рассеянном склеро­зе иммуномодулирующее действие плазмафереза может быть связано с вы­ведением антител, продуктов распада миелина, антигенов, провоспали-тельных цитокинов и других иммунологически активных веществ, а также циркулирующих иммунных комплексов, в то же время следует учитывать, что часть компонентов плазмы может выполнять компенсаторную функ­цию, подавлять воспалительные и аутоиммунные реакции, их удаление не­желательно. Наиболее опасным побочным действием плазмафереза являет­ся острая реакция на плазму.

При медленно прогрессирующем течении заболевания более обоснова­но использование метаболических антиагрегантов, комплексного симпто­матического и реабилитационного лечения. Однако в последнее время и при прогрессирующем течении рассеянного склероза рекомендуют прово­дить 1—2 раза в год пульс-терапию метилпреднизолоном, что как будто за­медляет прогрессирование болезни. При злокачественных, неуклонно про­грессирующих вариантах течения рассеянного склероза используют имму носупрессоры и цитостатики. Как правило, эти препараты назначают при неэффективности повторных курсов кортикостероидов. Назначают внутри­венно циклоспорин А (сандиммун) в дозе 3 мг/кг в течение 2 нед — 3 мес, избирательно действующий на Thl-хелперы. Основные осложнения сан-диммуна связаны с нефротоксичностью, и для выявления этого возможно­го побочного действия обязательным является еженедельный контроль уровня мочевины и креатинина в сыворотке. Также возможны повышение артериального давления в начале курса лечения, желудочно-кишечные расстройства, гипертрихоз, изменение массы тела, реже тромбоцитопения, спленомегалия, аменорея, активизация стафилококковой инфекции. В не­которых клиниках для лечения больных со злокачественным течением рас­сеянного склероза используют циклофосфамид, а при прогредиентных формах — азатиоприн. Назначать эти препараты необходимо осторожно, что связано с большим риском необратимых побочных эффектов.

Новым направлением патогенетической терапии рассеянного склероза является предупреждение последующих обострений заболевания методами длительной иммунокоррекции. Использование р-интерферонов в лечении рассеянного склероза стало одним из наиболее значимых достижений в области изучения этого заболевания в последние годы. В семейство интерферонов входят три основных вида этих естественных белков — а-, р-, у-интерферон. Все эти белки имеют антивирусные и иммуномодулирующие свойства, причем а- и р- интерфероны оказывают противовоспалительное влияние, а у-интерферон является одним из основных воспалительных цитокинов, активирующих иммунную систему и стимулирующих антиген-специфичные реакции. Следует отметить, однако, что назначение его показано лишь пациентам, имеющим не более 6 баллов по шкале оценки функционального состояния (т. е. ходячим больным).

Следует подчеркнуть, что курсы р-интерферона носят преимущественно профилактический характер, т. е. не восстанавливают нарушенные функции после предшествующих обострений заболевания. Поэтому препарат наибо­лее эффективен на ранних стадиях течения заболевания, нетяжелом пораже­нии ЦНС. Препарат уменьшает частоту обострений, но полностью их не устраняет. Поэтому при обострении рассеянного склероза рекомендуется со­четать курсы р-интерферона и кортикостероидов. Широкое использование этих препаратов осложняется их высокой стоимостью. В последнее время проводятся исследования по уточнению показаний и схемы введения. Опти­мальная длительность курса р-интерферона пока не ясна. Курс лечения дол­жен быть прекращен при наличии выраженных побочных действий или при неэффективности лечения у данного конкретного больного (при наличии трех обострений рассеянного склероза в течение года или быстром прогрессировании заболевания).

Другим препаратом, уменьшающим количество обострений при ремит-тирующем течении рассеянного склероза, является копаксон. Копаксон — синтетический полимер из четырех аминокислот: L-глутамина, L-лизина, L-аланина и L-тирозина. Механизмы действия копаксона пока точно не ясны, наиболее вероятные предположения — конкурентное связывание с молекулами антиген-представления, стимуляция специфических и неспе­цифических супрессорных систем и, тем самым, подавление влияний на антигены миелина. Копаксон не вызывает образования нейтрализующих антител, его можно назначать пациентам с депрессией и спастичностью. У этого препа­рата нет сколько-нибудь значимых побочных действий. Эффективность его оценивается в 30 %. В целом, в настоящее время проводятся испыта­ния более 12 новых методов патогенетического лечения рассеянного скле­роза, эффективность которых нуждается в подтверждении с помощью ран­домизированных клинических испытаний.

С прогрессированием болезни все более важной для больного становит­ся симптоматическая терапия. Около 90 % больных на определенном этапе заболевания страдают от спастичности; для многих она является наиболее инвалидизирующим фактором. При ее устранении следует помнить, что уменьшение спастичности может привести к нарастанию слабости, что в большей степени затрудняет передвижение. У большинства больных уменьшения спастики удается достичь пероральным применением медика­ментов (бензодиазепины, баклофен, сирдалуд), иногда требуется внутри­мышечное или эндолюмбальное введение препаратов, и только очень ма­лому количеству больных показано хирургическое вмешательство.

Дисфункция мочевого пузыря обычна при рассеянном склерозе, но час­то плохо распознается и недооценивается. Расстройство мочеиспускания обычно заключается в неполном опорожнении мочевого пузыря, детрузор-ной гиперрефлексии или их комбинации. Следует обучить больного само­катетеризации. Выбор препаратов относительно мал. При синдроме гипер­рефлекторного мочевого пузыря эффективен детрузиол. При императив­ных позывах на мочеиспускание в ряде случаев хороший эффект оказывает назначение амитриптилина в дозе 25 мг в день. У больных с частым моче­испусканием можно применить вазопрессин для уменьшения выработки мочи ночью. Дисфункция кишечника, встречающаяся реже, обычно вызы­вает запоры. В этих случаях применяют слабительные средства, иногда — мануальную эвакуацию. В редких случаях недержания кала необходимо хи­рургическое вмешательство.

Медико-социальная реабилитация является одной из наиболее важных составляющих медицинской помощи больным рассеянным склерозом. В течение длительного времени неврологическая помощь этим больным ограничивалась диагностикой и устранением имеющихся у больных нейро­физиологических нарушений. В то же время состояние больных рассеян­ным склерозом тесно связано с их психологическим состоянием, участием в повседневной жизни и производственной активностью. Эти вопросы призваны решать методы нейрореабилитации. Рекомендуется сохранять максимальную активность во всех областях жизнедеятельности, если это соответствует степени индивидуальной физической выносливости и воз­можности больного и исключает частые переутомления. Именно такие из­менения в методах ведения больных и привлечение возможностей нейро­реабилитации в сочетании с современными методами симптоматического лечения способны изменить клиническую картину рассеянного склероза, повысить качество жизни больны