3.11. Свободно-радикальное окисление (сро) и антиоксиданты

В процессе метаболизма клеток среди прочих продуктов происходит образование свободных радикалов. Образование их является необходимым звеном многих важных процессов, происходящих в клетках. СРО участвует в транспорте электронов в дыхательной цепи, синтезе простагландинов и лейкотриенов, дифференцировке и пролиферации клеток, фагоцитозе, фотохимических процессах в сетчатке глаза, синтезе и метаболизме катехоламинов, метаболизме токсических продуктов и др.

Процессы СРО условно можно подразделить на три этапа: 1) активация свободных форм кислорода (инициация), 2) образование свободных радикалов органических и неорганических соединений, 3) образование перекисей липидов и других соединений.

Инициирующим звеном является образование при окислении так называемых активных форм кислорода: синглетного кислорода (О₂^–), супероксидного радикала кислорода_, перекиси водорода (Н₂О₂), гидроксильного радикала (ОН^-.). Они и сами по себе обладают повреждающим действием. Но под влиянием ионов железа (широко распространенного как в различных структурах клетки, так и находящегося в плазме крови, лимфе, межклеточной жидкости) О₂^– и Н₂О₂ могут трансформироваться в весьма агрессивный гидроксильный радикал ОН^– . Последний активно вступает в реакции с органическими соединениями и главным образом липидами. В реакции пероксидации могут вовлекаться белки, нуклеиновые кислоты, но наиболее подвержены этим реакциям фосфолипиды. В результате и образуются их активные радикалы и перекиси липидов (СПОЛ).

Чрезмерно интенсивное образование гидроперекисей оказывает повреждающее влияние. Продукты СРО взаимодействуют с аминогруппами белков, фосфолипидов, РНК, ДНК с образованием “поперечных” сшивок. Это резко ограничивает конформационную подвижность указанных молекул. Вследствие этого снижается активность ферментов, рецепторов, каналообразующих белков, нарушается синтез белков.

Особенно заметно это сказывается на мембранах. Среди них можно выделить:

а) изменение физико-химических свойств и структурных компонентов мембраны (снижается активность белков и ферментных систем, каналов и насосов),

б) изменяются физико-химические свойства белковых мицелл, выполняющих структурные и ферментативные функции,

в) образуются структурные дефекты в клетке.

Наиболее показательным результатом данных изменений является неконтролируемый трансмембранный транспорт (как входящий, так и выходящий) и нарушение межклеточного взаимодействия. К тому же нарушение липидной части мембран делает белки доступными для протеолитических ферментов.

Кроме того, в результате активации СПОЛ и гидролаз в клетке образуются так называемые амфильные соединения (от греч. ampho - оба, двояко). Они проникают и фиксируются в обеих средах мембран (гидрофильной и гидрофобной). В результате нарушается структурная последовательность липопротеидных комплексов мембраны. Изменение конфигурации мембран и увеличение ее проницаемости соответствующим образом сказывается на функциях тех структур, которые образованы данной мембраной. Кроме различного типа нарушений функций клетки может происходить и ее гибель.

Немаловажно и то, что продукты СРО обладают мощным вазоконстрикторным эффектом. А это вызывает дальнейшее углубление патологического процесса, дальнейшее возрастание СРО. В тканях СРО усиливается при: а) снижении концентрации кислорода и накоплении восстановленных форм пиридиннуклеотидов, б) чрезмерном уровне катехоламинов, предшественников их синтеза и продуктов метаболизма, в) усилении метаболизма адениловых нуклеотидов и активации ксантиноокидазы, г) дисбалансе некоторых микроэлементов (железо, цинк, медь, кобальт, марганец), д) продолжительном воздействии превышающем норму уровне РО₂. Пероксидантами являются и витамины А, D. В несколько меньшей степени прооксидантным действием обладает и этанол.

К примеру, в печени при обезвреживании многих токсических веществ образуются свободные радикалы. Так, превращение такого токсина как четырехлористый углерод в мембранах эндоплазматической сети гепатоцитов происходит в присутствие НАДФ^-, Н₂ и кислорода с образованием свободных радикалов. Образующиеся свободные радикалы могут оказывать действие на функционально-активные группы белков (в том числе и ферменты мембраны) и нарушать их функцию. С другой стороны, они, инициируя переокисление ненасыщенных жирных кислот липидов мембран, нарушают и их функции.

Антиоксидантная система. Но чрезмерно интенсивное образование свободных радикалов при всех указанных ситуациях происходит не всегда, так как в клетках протекают процессы и действуют факторы, которые ограничивают или даже прекращают свободнорадикальные и перекисные реакции. Эти механизмы именуются антиоксидантными. Одним из них является взаимодействие радикалов и гидроперекисей липидов между собой с образованием “нерадикальных” соединений. Однако ведущую роль в системе антирадикальной защиты клеток играют ферменты и механизмы неферментной природы. Значит еще одним фактором, приводящим к накоплению продуктов СРО, является снижение антирадикальной защиты.

К антиоксидантным ферментам относятся супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионтрансфераза. Эти ферменты предотвращают образование свободных форм кислорода, а также участвуют в нерадикальном разложении перекисей липидов.

Кроме того, в тканях имеется широкий набор естественных антиоксидантов: -токоферол, восстановленный глютатион, церуллоплазмин, тиосодержащие белки. Наибольшую роль играет -токоферол, который содержится практически во всех тканях. Ингибируя свободные радикалы жирных кислот и других продуктов, он укрепляет липидную основу клеточных мембран. Его дефицит, обусловленный нерациональным питанием, сезонным авитаминозом, физическим утомлением, старением, приводит к активации СРО.

Таким образом, интенсивность СПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксиданты) и ингибирующих (антиоксиданты) этот процесс. И, к примеру, снижение уровня оксигенации тканей не только стимулирует СРО, но и понижает активность антиоксидантов. Исходя из этого, организм имеет и свои механизмы защиты клеток и особенно их мембран от повреждения. К ним относятся:

а) дерепрессия генов и активация белоксинтезирующих механизмов, а так же образования липидов и углеводородных комплексов,

б) улучшение поставки кислорода и ускорение биосинтеза АТФ, обеспечивающих ферментативные и репаративные реакции,

в) стимуляция антиоксидантной системы самого организма вплоть до применения экзогенных антиоксидантов.