1.2.12. Определение уровня тестостерона

При определении содержания тестостерона в крови необходимо учитывать, что утром его уровень примерно на 30 % выше, чем вечером. Нормальный уровень тестостерона у здорового мужчины впервой половине дня составляет 12-40 нмоль/л. Уровень тестостерона менее 10 нмоль/л наиболее вероятно свидетельствует о дефиците гормона; пограничные данные (между 10 и 12 нмоль/л) требуют уточнения. Поскольку только 2 % тестостерона циркулирует в свободном виде, определение уровня свободного тестостерона в рутинной клинической практике оказывается слишком сложно. В связи с этим при интерпретации определения уровня тестостерона в сомнительных ситуациях следует брать в расчет содержание в сыворотке основного белка, связывающего гормон, а именно глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ). У мужчин его уровень в норме составляет 18-50 нмоль/л и меняется при различных заболеваниях и состояниях.

Кроме того, для диагностики вариантов гипогонадизма проводится определение базальных уровней ЛГ и ФСГ. В отдельных случаях с этой целью проводятся стимуляционые пробы. В пробе с хорионическим гонадотропином оценивается стимулированный уровень тестостерона, который в норме примерно в два раза превышает базальный.

Для дифференциальной диагностики вторичного (гипофизарного) и третичного (гипоталамического) гипогонадизма используют пробу с ГРГ, после введения которого при третичном гипогонадизме происходит повышение уровня ФСГ и ЛГ.

Секреция тестосерона происходит не постоянно, что приводит к значительным колебаниям его уровня в крови. Как правило, максимум происходит между 2 и 6 часами, а минимум около 13 часов. В свободном виде циркулирует лишь около 2% тестостерона, 30% - связано с ГСПГ, 68% - с альбумином и другими белками плазмы. В большинстве тканей тестостерон с помощью фермента 5α-редуктазы превращается в более активный дигидротестостерон, где он связывается с андроновыми рецепторами. И уже в таком комплексе переносится в ядро, где связывается со специфическими участками хроматина.

Мобилизуется тестостерон в печени в относительно неактивные сульфаты и глюкурониды, которые экскретируются с мочой и желчью.

1.2.13 Гормоны, регулирующие гомеостаз

Активность образования и секреция некоторых гормонов во многом зависит от концентрации в крови того соединения, в регуляции обмена которого они принимают участие. Такими гормонами являются гормоны поджелудочной железы (инсулин, глюкагон и соматостатин), регулирующие гомеостаз глюкозы; тирокальцитонин, паратгормон и витамин D3, регулирующие гомеостаз кальция крови. Хотя говорить лишь о метаболической регуляции образования гормонов можно весьма условно, так как образование указанных гормонов зависит от взаимодействия множества факторов.

Гормоны поджелудочной железы

В островках Лангерганса поджелудочной железы образуются три основных гормона: инсулин, глюкагон и соматостатин. Все они являются белками. Инсулин синтезируется β-клетками (около 60% всех клеток), глюкагон - α-клетками (около 25%), соматостатин - δ-клетками (10% клеток).

Рис. 17. График, характеризующий динамику суточной секреции инсулина.

Инсулин. Синтезированный вначале в виде проинсулина гормон, проходя через аппарат Гольджи, накапливается в гранулах в виде активного инсулина. Эти процессы протекают при участии цАМФ. Основным стимулятором синтеза проинсулина является глюкоза. В норме у взрослого человека секретируется 35-50 Ед инсулина в сутки. Эта секреция подразделяется на пищевую и базальную (рис. 17). В интервалах между едой секретируемый базальный уровень (примерно 1 Ед/ч), который обеспечивает уровень гликемии и анаболизма в интервалах между приемом пищи и во время сна. Пищевая секреция соответствует подъему уровня глюкозы в крови. Имеется и суточная периодика секреции инсулина: потребность в нем самая высокая с утра, а в течение дня она постепенно понижается.

Кроме глюкозы крови, стимуляторами синтеза инсулина являются манноза, лейцин. На образование инсулина оказывают влияние и гормоны - СТГ, глюкагон, адреналин. Но, например, глюкагон стимулирует синтез инсулина лишь в присутствии глюкозы, то есть в данном случае он является агонистом глюкозы. Образование гормона возрастает при потреблении пищи с высоким содержанием углеводов, при ожирении, беременности, а также в условиях хронического избытка гормона роста. Образование гормона тормозится при следующих условиях: повышении в крови уровня адреналина, низком содержании в пище углеводов и высоком - жиров, голодании.

Непосредственным стимулятором секреции готового гормона служат ионы кальция. Поэтому процессы, приводящие к увеличению внутри β-клеток этого иона, обеспечивают возрастание концентрации гормона в крови. Наиболее мощными стимуляторами синтеза является сама глюкоза или ее метаболиты Глюкоза крови стимулирует образование гормона инсулина в β-клетках поджелудочной железы путем стабилизации иРНК, что удлиняет время синтеза инсулина. Кроме того, под влиянием глюкозы в клетке увеличивается содержание цАМФ, концентрация свободного кальция, активируется кругооборот полифосфатидилинозитола. Продвижение гормонсодержащих гранул обеспечивается взаимодействие Са²⁺ с кальмодулином.

Механизм действия инсулина, определяется его взаимодействием с рецептором. Плотность рецепторов, так же как и их сродство к гормону не постоянны. Так, чувствительность к инсулину повышается при голодании, а при увеличении концентрации гормона в крови, напротив, прогрессивно снижается.

Главным эффектом гормона является увеличение трансмембранного транспорта глюкозы, что обеспечивает усвоение ее клетками, особенно проявляюимся в клетках печени и скелетных мышцах. На мембране этих клеток имеются рецепторы к гормону. Это гликопротеин, состоящий из четырех субъединиц. Причем при постоянно высоком уровне инсулина в крови число его рецепторов снижается. После связывания инсулина с клеточным рецептором, этот комплекс поступает внутрь клетки. Далее инсулин внутри клетки мобилизует транспортер глюкозы в везикулах – GLUT-4. В результате везикулы перемещаются к клеточной мембране, где GLUT-4 служит входным отверстием для глюкозы.

В печени инсулин обеспечивает усиление синтеза гликогена из глюкозы, а в высокой концентрации может даже ингибировать ферменты, расщепляющие гликоген и тем самым блокировать его использование. Влияние на печень наглядно проявляется после приема пищи, благодаря чему глюкоза из крови быстро поступает в депо. При избытке гликогена в клетках печени под влиянием инсулина из глюкозы синтезируется жир. В скелетных мышцах поступившая глюкоза может использоваться для синтеза гликогена (если мышца не сокращается) или для образования АТФ при выполнении физической работы. Кроме этого гормон-рецепторное взаимодействие приводит и к другим эффектам:

а) гиперполяризации мембраны,

б) выходу Н⁺,

в) активации Na⁺,К⁺-АТФазы,

г) росту рН в клетке,

д) ингибированию кальциевого насоса и задержке этого иона в клетке.

Таким образом, в клетке одновременно активируются различные транспортные системы.

Кроме того, инсулин проявляет еще и ростстимулирующее влияние. Это митогенное влияние гормона вероятно обусловлено участием его в синтезе печеночного соматомедина. Возможно, что здесь сказывается участие инсулина в белковом обмене. Под влиянием гормона активируется трансмембранный транспорт многих, хотя и не всех, аминокислот. Кроме того инсулин повышает скорость транскрипции ДНК в ядре клеток.

Таким образом, хотя инсулин и является одним из основных регуляторов углеводного обмена, но он участвует в регуляции обмена и других органических соединений. Поэтому при его недостатке - диабете развиваются значительные изменения многих видов обмена.

Инсулин и жировой обмен. Важную роль инсулин играет и в регуляции жирового обмена. Повышая использование углеводов большинством тканей, инсулин автоматически снижает использование для образования энергии жиров. Кроме того инсулин способствуя поступлению глюкозы в гепатоциты, обеспечивает ее участие в синтезе жиров. Происходит это тогда, когда после достижения здесь критического уровня гликогена (5-6% массы печени) дальнейший синтез его здесь прекращается, а поступающие новые порции глюкозы используются для синтеза жиров. Большинство жирных кислот, образующихся в печени, используются для образования триглицеридов. Из печени они поступают в крови в виде липопротеинов. В стенке капилляров жировой ткани инсулин активирует липопротеинкиназу, которая здесь отщепляет от триглицеридов жирные кислоты, поступающие в жировую ткань. Здесь они вновь синтезируются в триглицериды, в виде которых и депонируются.

Кроме этого инсулин обеспечивает и прямой синтез в жировых клетках синтез жирных кислот, способствуя проницаемости их мембраны для глюкозы. Но не менее важно то, что здесь из глюкозы синтезируется α-глицерофосфат. Из него образуется глицерол, обеспечивающий связывание жирных кислот. Поэтому без инсулина депонирование жиров даже при наличии их большого количества в крови практически полностью блокируется.

Дефицит инсулина вызывает липолиз в жировых депо и высвобождение свободных жирных кислот, идущих на энергетические потребности организма. Это обусловлено резкой активацией фермента гормон-сенситивной липазы в жировых клетках, вызывающих гидролиз депонированных триглицеридов с высвобождением больших количеств свободных жирных кислот и глицерина. Свободные жирные кислоты обеспечивают образование АТФ во всех тканях организм за исключением мозга.

Метаболический синдром. Комплекс нарушений метаболизма, характерный для диабета ІІ типа, входит в самостоятельный синдром – «метаболический синдром», который более подробно описан в главе «Обмен веществ».

Глюкагон. Пептид с молекулярной массой 3485, выделенный из поджелудочной железы в качестве гормона - глюкагона, очень близкого по строению к трем гормонам желудочно-кишечного тракта: секретину, ВИП и ЖИП. В силу этого они имеют ряд общих свойств, в том числе способность потенцировать стимулирующее влияние глюкозы на секрецию инсулина.

Подобно инсулину, глюкагон образуется путем протеолиза из прогормона. Кристаллы активного гормона в α-клетках плотно упакованы в гранулах. Секреция глюкагона угнетается повышением внутри клетки концентрации свободного кальция, что происходит, например, под влиянием глюкозы.

Глюкагон является одним из основных физиологических антагонистов инсулина, что особенно проявляется при дефиците последнего. Глюкагон влияет главным образом на печень, где стимулирует вначале гликогенолиз, а затем глюконеогенез и кетогенез. Биологические эффекты гормона обусловлены взаимодействием с соответствующим рецептором и последующей стимуляцией образования цАМФ. Под влиянием гормона увеличивается концентрация глюкозы в крови, стимулируется расщепление белков, липидов, а синтез белков и жиров угнетается.

Соматостатин. Синтезируемый в δ-клетках островков полипептид соматостатин имеет короткий период полураспада (около 5 минут). Как правило, стимуляторы секреции инсулина повышают образование и соматостатина. Этот гормон в свою очередь ингибирует секрецию инсулина, глюкагона, а также гормона роста. Основные эффекты данного гормона связаны именно с этими влияниями.

Грелин. Кроме того в β-клетках обнаружен еще один пептидной природы гормон – грелин, который ранее был обнаружен среди гормонов, синтезируемых слизистой желудка. Он имеется еще и в других клетках, которые предлагается именовать ε-клетками. Грелин, действуя на гипоталамический пищевой центр, вызывает чувство голода. Выполняет ли грелин какую-нибудь функцию в поджелудочной железе остается пока неизвестно.