Постановка диагноза

Большинство кошек с акромегалией попадает к ветеринарному врачу по причине плохо контролируемого сахарного диабета. При этом могут быть очевидны физические изменения, типичные для акромегалии. Однако у значительного числа кошек с акромегалией присутствуют лишь незначительные изменения, либо эти животные по внешнему виду не отличаются от любых других кошек с диабетом. Если есть типичные изменения, следующей стадией будет анализ на ГР (3-5 проб с интервалом 10 минут) или ИФР-1 (одна проба, взятая в любое время). Из-за очень ограниченной доступности метода определения ГР большинство лабораторий предлагает определение ИФР-1. Однако высокая концентрация ИФР-1сама по себе не подтверждает диагноз, так как возможны ложноположительные результаты. Тем не менее, обнаружение высокой концентрации ИФР-1 говорит в пользу акромегалии и считается основанием для исследования гипофиза с помощью КТ или МРТ (Berg et al, 2007). В подавляющем большинстве случаев новообразование гипофиза видно макроскопически ко времени первичного приема в клинике. С другой стороны, нормальная концентрация ИФР-1 не исключает акромегалии. Измерение ИФР-1 следует повторить через несколько недель инсулиновой терапии (или через 6-8 недель после ее начала). Альтернативно, можно измерить концентрации ГР (если это возможно) или сразу сделать КТ/МРТ для поиска новообразования гипофиза.

ИФР-1, нг/мл

Время

РИС. 2-23. Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) у 11 кошек с диабетом (без акромегалии) до лечения инсулином (t0), через 1-3 недели (tl), 4-8 недель (t2), 9-12 недель (t3) и 13-16 недель (t4) после начала лечения инсулином.

*Значимое различие (P > 0,05) по сравнению с t0. Для демонстрации распределения данных использованы диаграммы типа «ящик с усами». В этом же исследовании концентрации ИФР-1 у здоровых кошек варьировали от 196,0 до 791,0 нг/мл. (Источник: Reusch CE, et al. Measurement of growth hormone and insulin-like growth factor 1 in cats with diabetes mellitus VetRec 158:195,2006, с изменениями).

У кошек без типичных для акромегалии физических изменений следует предполагать другие более распространенные причины плохого контроля гликемии и провести общее диагностическое обследование. Подробнее см. в главе 7. Гиперадренокортицизм – один из многих дифференциальных диагнозов при плохом контроле гликемии. Он также часто связан с резистентностью к инсулину и во многих случаях вызван опухолью гипофиза. Однако клинические симптомы при этих двух заболеваниях различны. Гиперадренокортицизм - инвалидизирующее заболевание, приводящее к потере веса и даже к кахексии, и часто сопровождающееся видимыми нарушениями кожи и шерстного покрова (выпадение шерсти, изменение ее цвета, тонкая и хрупкая кожа). И наоборот, у кошек с акромегалией обычно нет изменений кожи и шерстного покрова. Часто появляются физические изменения (например, широкая голова и нижняя прогнатия), возможен набор веса несмотря на плохо контролируемый диабет (Feldman and Nelson, 2004). Однако важно отметить, что на ранних стадиях или при легких формах обоих заболеваний типичные изменения могут отсутствовать. Визуальная диагностика при обоих заболеваниях может показать увеличение печени, увеличение надпочечников от легкой до умеренной степени и новообразование гипофиза. В конечном итоге дифференциация двух заболеваний основывается на результатах определения ГР и/или ИФР-1, а также методах оценки функции гипофизарно-надпочечниковой системы (см. главу 11).

Не у всех кошек с акромегалией присутствует (тяжелая) резистентность к инсулину. У некоторых кошек более или менее адекватный контроль гликемии достигается при дозах инсулина менее 1 Ед/кг массы тела дважды в сутки (например, 1-3 Ед. на кошку дважды в сутки). В некоторых из этих случаев заболевание прогрессирует и на поздних стадиях обычно требуется диагностическое обследование.

2-7. Возможные причины ложноположительных и ложноотрицательных результатов определения инсулиноподобного фактора роста-1
Возможные причины нормальной концентрации ИФР-1 у кошек с акромегалией Ранняя стадия акромегалии Использующиеся предельные значения слишком высоки для обнаружения более легкой формы или ранней стадии акромегалии Серьезное сопутствующее заболевание Голодание Недостаток инсулина (измерение проводилось до начала терапии инсулином) Плохо контролируемый диабет	Возможные причины повышения концентрации ИФР-1 у кошек без акромегалии Неполное удаление ИФР-1-связывающих белков, мешающих анализу Активная и/или длительная терапия инсулином

ИФР-1, инсулиноподобный фактор роста-1.

Лечение

У людей

Целями лечения является облегчение симптомов, уменьшение размера опухоли гипофиза, предотвращение рецидива опухоли и снижение долговременной заболеваемости и смертности. Опубликовано несколько согласованных документов о лечении и критериях эффективного контроля акромегалии. И ГР, и ИФР-1 служат биохимическими маркерами ответа на лечение. Концентрации ГР в произвольно взятых образцах крови должны вернуться к значению менее 1,0 мкг/л, либо к надиру менее 0,4 мкг/л при тесте толерантности к глюкозе с приемом внутрь; концентрации ИФР-1 также должны вернуться в норму (Chanson and Salenave, 2008; Melmed et al, 2009; Giustina et al, 2010). Для лечения применяется три подхода: нейрохирургия, медикаментозное лечение и лучевая терапия. Обычно в качестве лечения первой линии при мелких опухолях гипофиза, неинвазивных макроаденомах, а также опухолях, вызывающих симптомы компрессии, используется транссфеноидальная операция. Частота успешных случаев варьирует от 75 до 95% у пациентов с микроаденомами и снижается до 40-68% у пациентами с неинвазивными макроаденомами. Известно, что наибольшее значение имеет опыт нейрохирурга (Melmed et al 2009). Если с помощью хирургического лечения не удается добиться достаточного контроля заболевания, либо если операция невозможна или противопоказана, предлагают медикаментозную и/или лучевую терапию. Медикаментозное лечение обычно считается терапией второй линии. В настоящее время доступны препараты трех классов: лиганды рецептора соматостатина, агонисты дофамина и антагонисты рецептора ГР.

Соматостатин подавляет секрецию ГР, а также секрецию многих других гормонов в организме. Кроме того, он снижает пролиферацию различных нормальных и опухолевых клеток. Эти действия опосредованы взаимодействием с пятью разными рецепторами соматостатина (SSTR 1-5), высвобождение ГР опосредовано SSTR 2 и 5. Аденомы из соматотропных клеток характеризуются большей плотностью SSTR 2 и SSTR 5; однако они могут экспрессировать несколько SSTR, что объясняет различный ответ на терапию соматостатином. Очень малое время полувыведения соматостатина послужило причиной разработки лигандов рецепторов соматостатина, также называемых аналогами соматостатина. Это препараты первой линии для медикаментозного лечения акромегалии у людей. Октреотид (сандостатин) был первым аналогом, появившимся на рынке, и требовал введения 2-3 раза в сутки. За последние годы появилась форма октреотида замедленного высвобождения (сандостатин замедленного высвобождения), который можно вводить инъекционно раз в месяц. Ланреотид – еще один аналог соматостатина, выпускающийся в виде двух длительно действующих форм (соматулин длительного действия для применения раз в 10-14 суток, соматулин депо или аутогель для применения раз в месяц). Основным ограничением для применения остреотида и ланреотида является их селективное связывание с подтипами SSTR, так как они обладают высоким сродством к связыванию с SSRT 2, но лишь умеренным с SSTR 5 и SSTR 3 и очень низким с остальными двумя. Опубликованные данные об эффективности, то есть нормализации концентрации ГР и ИФР-1, сильно различаются в разных исследованиях и варьируют от 20 до 80%. В медицине доля пациентов с уменьшением объема опухоли на 20-25% достигает 82% (Jallad and Bronstein, 2013). К распространенным нежелательным явлениям относятся желудочно-кишечные симптомы. Обычно они уменьшаются в первые несколько месяцев лечения (Melmed et al, 2009). Пасиреотид (Сигнифор) – новый аналог соматостатина с высоким сродством к SSTR 2 и SSTR 5, а также SSTR 1 и SSTR 3. Возможно, что благодаря улучшенным показателям связывания он будет эффективнее для пациентов с акромегалией, чем октреотид и ланреотид (Jallad and Bronstein, 2013; Petersenn et al, 2013).

Пегвисомант (сомаверт), единственный доступный в настоящее время антагонист рецептора ГР – еще один возможный препарат для лечения. Он уменьшает синтез ИФР-1, но не подавляет секрецию ГР и рост опухолей гипофиза (Jallad and Bronstein, 2013). Обычно инъекции препарата приходится делать ежедневно. Нежелательные явления включают желудочно-кишечные симптомы и повышение активности ферментов печени. В настоящее время первисомант в основном резервируют для пациентов, лечение которых с помощью хирургического вмешательства и лигандов рецептора соматостатина оказало неэффективным (Javorsky et al, 2011). Агонист дофамина каберголин эффективен менее чем у 10% пациентов с акромегалией, и его применение ограничено небольшим количеством конкретных клинических ситуаций (пациент предпочитает внутренние препараты, или препарат применяется как часть комбинированной терапии (Melmed et al, 2009). Медикаментозные методы лечения – тема интенсивных исследований, и новые методы лечения в настоящее время находятся в процессе разработки (Jallad and Bronstein, 2013).

Лучевая терапия обычно считается методом терапии третьей линии (иногда второй). В настоящее время она предлагается для субпопуляции пациентов со стойким активным заболеванием после хирургического и/или во время медикаментозного лечения (Minniti et al, 2011). При традиционной лучевой терапии нормализация концентраций ГР и ИФР-1 наблюдается у 5-60% пациентов после наблюдения на протяжении 7 лет (медиана). В исследованиях с более длительным наблюдением отмечена нормализация концентрации гормонов более чем у 70% пациентов через 10-15 лет. Длинный латентный период нормализации гормонов до нескольких лет - один из основных недостатков лучевой терапии, поэтому обычно требуется дополнительное медикаментозное лечение. К дополнительным ограничениям относятся возможные побочные явления традиционной лучевой терапии, включая нарушение нейрокогнитивной функции, нарушения зрения в результате невропатии зрительного нерва и вторичные злокачественные новообразования, индуцированные излучением (Jagannathan et al, 2009). Кроме того, значительную дополнительную проблему представляет недостаточность функции гипофиза, от которой страдает до 60% пациентов в течение 10-летнего периода после лечения. Стереотаксическая лучевая терапия представляет собой улучшенный метод традиционной лучевой терапии, принцип которого заключается в более точной локальной доставке дозы излучения, позволяющей снизить долговременные нежелательные последствия. Благоприятное действие на ГР и ИФР-1 может наступить раньше, чем при традиционной лучевой терапии, однако это предположение требует подтверждения дальнейшими исследованиями (Melmed et al, 2009; Minniti et al 2011).