4. Правила выбора названия лс. Междунар непатентованные наименования (мнн) фарм субстанций. Торговые названия лс. Патентованные названия лс.

Большинство ЛС известны под разными названиями. Число таких синонимов может достигать многих десятков и даже сотен. Оригинальные, патентованные производителем ЛС называют брендовыми или оригинальными (от First Brand – первая фабричная марка). В течение действия патента ЛП является собственностью разработавшей его компании и находится под патентной защитой. Другие компании могут его производить только после покупки лицензии. По истечении срока патента любая фирма, имеющая лицензию на фармацевтическое производство, может его изготавливать под своим патентованным названием. В патенте могут быть указаны изменение в технологии производства, добавки новых компонентов, использование новой ЛФ, новое применение в медицине, другой способ применения и т. д. Такие ЛС называют дженериками, их себестомость по отношению к брендовому ЛС значительно ниже. Большинство фармацевтических предприятий в мире ориентируется на выпуск именно дженериков. Иногда в рекламных целях фирма-производитель даже использует при патентовании ЛС названия, которые могут заинтриговать потребителя и способствовать сбыту продукции на рынке. Имеющие широкое клиническое применение ЛС по заявке производителя могут после ее рассмотрения в ВОЗ получать международное непантентованное наименование (МНН, или INN – International Nonproprietary Names), которое рекомендуется приводить на маркировках ЛП и в информационных материалах наряду с фирменными названиями.

Название ЛС- это словесное обозначение, в виде определенного сочетания букв (знаков) или отдельных слов, идентифицирующих лекарственный препарат с определенным составом и фармакологическим действием. Торговое название ЛС - это словесное обозначение, под которым определенная организация-разработчик и (или) организация - производитель проводит регистрацию, предлагает к реализации и реализует на фармацевтическом рынке произведенный им лекарственный препарат, обладающий определенным качественным и количественным составом и фармакологическим действием.В отечественной практике торговые названия лекарственных препаратов, как правило, используются для обозначения лекарственных препаратов, содержащих одинаковое количество одной или нескольких фармацевтических субстанций, но отличающихся по составу и количеству вспомогательных веществ и (или) использованной технологией производства (воспроизведенные лекарственные средства).

Для выбора названия лекарственного препарата могут быть использованы:

● Международное непатентованное название (МНН), в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Данное название может быть использовано для обозначения монокомпонентных лекарственных препаратов.

Для идентификации товара на рынке организация-производитель вправе дополнять используемое в качестве названия лекарственного препарата МНН своим зарегистрированным в качестве товарного знака полным или сокращенным (аббревиатура) фирменным наименованием.

●Национальное непатентованное название (ННН).

●Торговое название.

5. Принципы классификации ЛС: в завис от хим строения, анатомо-терапевтическо-химич классификация.

По характеру действия их можно подразделить на три категории: 1). фармакодинамические ЛС, действующие корректирующим образом на течение нарушенных физиологических процессов; 2).химиотерапевтические средства, используемые для контроля за патогенными и паразитирующими организмами, а также проявляющие противоопухолевую (антинеопластическую) активность; 3). диагностические средства, предназначенные для распознавания заболевания, а также его мониторинга при лечении.

При таком подходе отражаются эффекты действия ЛС на ту или иную физиологическую систему: центральную нервную систему (ЦНС), систему крови, сердечно-сосудистую систему, психику и др. В каждом из таких подразделений ЛС обычно группируются в соответствии с их химическим строением.

Для практических врачей-клиницистов более удобна нозологическая (от греч. nosos – болезнь) классификация, в которой распределение ЛС по группам осуществляется в зависимости от фармакотерапевтического действия для лечения определенных заболеваний (сердечно-сосудистые, психотропные, желудочно-кишечные и др.). При этом в одну группу попадают различные по химическому строению ЛС. Такая классификация используется в некоторых справочниках ЛС, в частности у М. Д. Машковского, а также в учебных пособиях по фармакологии. В ФХ принята химическая классификация ЛС, так как она в основном позволяет распределить ЛС по группам в соответствии с их химической природой и структурой, хотя нередко такое деление затруднительно и во многом условно. Химическая классификация часто используется при рассмотрении материала в учебных пособиях по ФХ, а также в научных и прикладных работах для решения следующих проблем: ●исследования способов получения ЛВ; ● установления связи между структурой и фармакологическим действием; ●для разработки способов фармацевтического анализа, основанного на химических и физических свойствах ЛВ.

В ФХ используют химическую классификацию и делятся на:

● неорганические – в соответствии с периодической системой и по основным классам: оксиды кислоты соли гидроксиды о комплексные соединения.

● органические – в зависимости от: 1). углеродной цепи или цикла: -алифатические(ациклические), - циклические (карбоциклические, гетероцикические). 2). природы функциональной группы- по действию на организм (анатомо-терапевтическая) – принята ВОЗ. В основе лежит распределение медикаментов по их действию на организм на 14 анатомических систем, обозначенных начальными буквами этих анатомо-функциональных образований: A,B,C, и т.д. Она удобна для медицинских дисциплин. Недостаток - объединены в одну группу различные по химическому строению вещества.

По действию на организм (анатомо-терапевтическая) – принята ВОЗ. В основе лежит распределение медикаментов по их действию на организм на 14 анатомических систем, обозначенных начальными буквами этих анатомо-функциональных образований: A,B,C, и т.д. Она удобна для медицинских дисциплин. Недостаток - объединены в одну группу различные по химическому строению вещества.

6. Использование природных соединений в качестве лекарственных средств. Выделение ЛВ из природных источников.

Из ЛРС получают: 1). Экстракты, 2). Индивидуальные химические соединения, 3) очещенные препараты. Растительное сырье само по себе может представлять лекарственные средства. Получают: алкалоиды, терпены, гликозиды, витамины. Выделенные в виде индивидуальных соединений, они представляют собой ЛВ. Путем экстракции из растительного сырья получают также галеновые препараты. К сожалению, всесторонне изученных растений в соответствии с требованиями современной науки пока немного. Их исследование – очень трудная задача, так как каждое растение является сложнейшей смесью компонентов. Тем не менее около 30 % ЛС, используемых в медицине, получают из лекарственного сырья. Из животных тканей – биорегуляторы и интермодуляторы метаболизма. Из сырья животного происхождения (органы, ткани, железы, мозг, кровь, яды змей и насекомых и т. д.) получают индивидуальные вещества — индивидуальные гормональные ЛС, кислота холевая, холестерин, аминокислоты, сыворотки и вакцины и др. Из тканей акулы выделен антибиотик - скваламин . Бактериальные продукты: 1). Прод жизнедеятельности, 2). Прод генно-инженерного биологического синтеза. Микроорганизмы стали источниками получения ценнейших ЛП — антибиотиков.

Большие перспективы имеет использование гидробионтов (морских организмов) для получения ЛВ. Гидробионты оказались носителями азотсодержащих, алифатических веществ, витаминов, простагландинов, полиеновых кислот, ЛП йода и брома, антиоксидантов, противоопухолевых и т.д.

Выделение: 1) используют сведения, имеющиеся в народной медицине, или другие предпосылки, позволяющие считать, что в растении содержатся БАВ. 2) наличие необходимых ресурсов для исходного сырья. Если его в природе недостаточно, то оно вводится в культуру, что требует проведения необходимых испытаний. 3) растения подвергают исследованиям (изучается накопление БАВ в зависимости от климатических, возрастных, сезонных, суточных изменений) и выбирают оптим условия выращивания или заготовки. 4) разрабатывают оптимальные условия выделения суммы и последующего разделения БАВ. Выделение БАВ из растительного и животного сырья, их разделение и очистка представляют собой сложную задачу. Несмотря на многообразие видов сырья, физических и химических свойств извлекаемых соединений, процесс их выделения состоит в основном из следующих стадий: измельчение исходного сырья, приведение его в тесный контакт с растворителем, отделение экстракта от сырья, удаление и регенерация растворителя из экстракта и исходного сырья, выделение и очистка биологически активного вещества. Экстракция природных веществ из растительных или животных тканей может быть осуществлена либо извлечением комплекса содержащихся в них соединений с последующим разделением на отдельные компоненты, либо последовательной экстракцией отдельных соединений или классов соединений. Наряду с этими методами все шире используют различные варианты хроматографии. Для выделения, разделения и очистки от примесей органических соединений пользуются колоночной и ионообменной хроматографией. 5) Выделенное соединение подвергают структурному химическому исследованию, а затем изучают его фармакологическое действие.

Также используют методом культуры тканей высших растений, Получение лекарственных веществ на основе применения биологического синтеза.

7. Получение лекарственных веществ путём химической модификации природных соединений и полностью химического синтеза.

Получение химически модифицированных структур – аналогов известных ЛС, действие которых доказано. Этот метод усовершенствования существующих ЛС разработан лучше других методов, так как путем внесения изменений в молекулярную структуру ЛС часто удается устранить побочные эффекты, увеличить активность и избирательность действия. Основная идея химической модификации заключается в том, что близкие по структуре соединения оказывают сходное действие. Путем систематического варьирования структуры молекулы может быть получено соединение с требуемыми свойствами. Трудность состоит в том, что количество возможных изменений даже для небольших молекул чрезвычайно велико, и исследователю требуется перебирать множество вариантов. Хорошо известно, что характер действия ЛС определяется не только подобием структуры. Он складывается из электронных, стерических и транспортных свойств соединения. Структурные изменения по-разному влияют на каждый из этих факторов, так что структурное сходство часто бывает неочевидным.

Воспроизведение биогенных физиологически активных веществ. Получение витаминов, гормонов, ферментов, аминокислот из растительного и животного сырья сопряжено с рядом трудностей, более эффективной является разработка способов синтеза этих веществ химическим, микробиологическим, генноинженерным путем. Так получают рибофлавин.

Введение фармакофора известного ЛВ в молекулу нового органического соединения. Фармакофором называют фрагмент молекулы, обусловливающий фармакологическую активность ЛВ. Так, например, получение многочисленных противоопухолевых Л В введения в молекулу дихлорэтиламинового фрагмента.

Принцип компьютерного молекулярного моделирования, сущность которого состоит в предварительном установлении стереохимических особенностей молекулы ЛВ и биорецептора. На основе этого принципа созданы синтетические аналоги эстрогенных гормонов, не имеющие стероидной структуры. Если субстратом рецептора или фермента является пептидная молекула, то по аналогии можно сконструировать непептидную молекулу (пептидомиметик), которая выступала бы в качестве ингибитора данного фермента. Классическим примером является использование N-сукцинил-L-пролина в качестве соединения-лидера для создания антигипертензивного препарата на основании знания механизма ферментативной реакции превращения ангиотензина I в ангиотензин II (последний повышает кровяное давление путем сужения сосудов). В 1975 г. был синтезирован на основе вышеуказанного соединения искусственный ингибитор конвертирующего фермента – каптоприл.

Использование комбинаторной химии, сущность которой состоит в совмещении химических и биологических методов. Создана эта методология в 1990-х гг. и основана на параллельном синтезе и биологических испытаниях большого числа новых соединений в очень малых количествах. На твердых подложках в миниатюрных реакционных ячейках получают до нескольких тысяч соединений в день и тут же тестируют их в виде смесей или после выделения индивидуальных веществ. В совокупности с автоматизацией параллельного синтеза целых семейств веществ значительно сокращаются затраты реа- ге.-ггов при очень большом росте производительности.

Для получения синтетических органических ЛВ применяют продукты коксохимической, лесохимической и нефтеперерабатывающей промышленности.

8. Применение микробиологических методов и генной инженерии для получения лекарственных веществ.

Путем микробиологического синтеза сейчас получают многие антибиотики, стероидные соединения, инсулин, интерферон, антитела, пептидные гормоны, энзимы (ферменты), витамины и др. Современные процессы базируются на использовании высокоактивных мутантных штаммов микроорганизмов, в соответствующих условиях специфически продуцирующих необходимое вещество. Например витамин В12 из Propionibactericum shermanii. Соответствующие штаммы используют для получения пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклинов, эритромицинов, аминогликозидов, макролидов ит.д. Ферментация осуществляется в ферментерах. Процесс ферментации продолжается до 200 часов, затем проводят фильтрование, и необходимый продукт из фильтрата выделяют путем адсорбции или экстракции. Довольно часто отфильтрованная масса используется как кормовая добавка скоту, поскольку содержит большое количество протеина.

Современными рекомбинантными методами можно создавать пептиды, которые нельзя получить с помощью природных микроорганизмов. Например, модифицированные методами генной инженерии бактерии кишечной палочки E. coli производят А- и В-цепи инсулина человека или аналогов проинсулина. Дисульфидные мостики селективно образуются после выделения, конечная очистка достигается хроматографическими методами. Получают гормон роста человека, нейроактивные пептиды, соматостатин, интерфероны, активатор тканевого плазминогена, лимфокинины, регуляторы ионов кальция, белковые вакцины, моноклональные антитела (используемые как диагностические средства). Микробиологические методы энзимов часто применяют для региостереоспецифического синтеза, например для превращения прогестерона в 11-a-гидроксипрогестерон – ключевой продукт в синтезе кортизона. Изолированные энзимы служат также для изомеризации глюкозы в фруктозу, в ферментном анализе. Многие энзимы используют самостоятельно: для нормализации пищеварения – химотрипсин, пепсин, трипсин, липазы, амилазы; в качестве цитостатических средств при лечении лейкемии – урокиназа, аспарагиназа.

Появление генной инженерии способствовало созданию высокопродуктивных штаммов микроорганизмов-производителей, а также новых поколений антибиотиков, аминокислот и витаминов. Необходимо отметить, что внедрение генно-инженерных технологий потребует трансформации общественного сознания и выработки новых этических норм.

Более отдаленная перспектива – генная терапия, которая предусматривает использование ЛП, действующих на уровне генетических изменений в клетках. Суть ее заключается в использовании для лечебных целей и для управления действием ЛС «клонированных» генов и других генетических приемов. Однако проблемы, связанные с высоким уровнем риска при разработке генно-инженерных продуктов, не позволяют уверенно прогнозировать использование этой концепции как базовой.

9. Современные требования к ЛС: безопасность, эффективность и качество. Система обеспечения качества лекарственных средств на всех этапах их создания и использования.

Понятие "качество" для лекарственного средства является комплексным понятием, включающим в себя такие две обязательные составляющие, как безопасность, специфичность и эффективность. Безопасность лекарственных средств - характеристика лекарственных средств, основанная на сравнительном анализе их эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью. Основной критерий доброкачественности ЛВ определяется отсутствием в нем токсичных примесей и/или наличием физиологически неактивных примесей в допустимых стандартами пределах. Последние устанавливаются на основании результатов биологических испытаний. Присутствие примесей в допустимых пределах не должно влиять на качество ЛС и его терапевтический эффект; этот факт можно рассматривать как своеобразное указание на степень очистки ЛВ. Однако в слишком большом количестве они снижают концентрацию активной субстанции в ЛС и уменьшают его активность. Условность критерия доброкачественности связана с чувствительностью выбранного метода анализа. Среди источников и причин недоброкачественности наиболее важными (а часто и объективно неизбежными) являются следующие: ●плохая очистка исходного сырья; ●побочные продукты синтеза; ●механические загрязнения (остатки фильтрующих материалов, растворителей и т. п.); ●примеси материалов аппаратуры (металлы, стекло); ●перекрестное загрязнение (при получении в производственном помещении нескольких ЛВ, которые могут содержаться в виде

аэрозолей в воздухе); ●нарушение условий хранения сырья и готовой продукции (ЛС).

Для каждого ЛВ в статьях ГФ X и ГФ XI приводится перечень показателей, по которым устанавливается его доброкачественность: ●внешний вид; ●растворимость; ●температуры плавления и кипения; ●рН водного раствора; ●окраска; ●прозрачность (или степень мутности); ●зольный остаток; ●содержание летучих веществ и воды; ●кислотное число; ●иодное число; ●эфирное число; ●допустимые и недопустимые примеси; ●адсорбционная способность; ●дисперсность; ●наличие веществ-красителей и др. Для некоторых проверяют ● стерильность, ●пирогенность. Определяют ● количество активного в-ва в ЛС.

Эффективность лекарственных средств - характеристика степени положительного влияния лекарственных средств на течение болезни.

Качество применяемых ЛС во многом определяется уровнем требований, включенных в государственный стандарт качества на этапе разработки и разрешения ЛС к медицинскому применению, а для зарубежных ЛС – на этапе регистрации в стране. В настоящее время уровень

требований, предъявляемых Фармакопейным государственным комитетом к нормативной документации при ее экспертизе, соответствует международному. Наряду с усилением контроля качества ЛС, поступающих в аптечную сеть, важное значение приобретает работа по обеспечению качества ЛС на промышленных предприятиях в процессе их производства. Предполагается, что фармацевтические предприятия будут постепенно вводить предлагаемые ВОЗ «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (Good Manufacturing Practice – GMP), которые действуют в странах Европейского союза и США. Их соблюдение дает право стране присоединиться к Конвенции о взаимном признании инспекций в области производства ЛС.

Контроль создания и использования ЛС осуществляет государство. При Минздраве Республики Беларусь для этого созданы два специальных комитета. Фармакологический комитет рассматривает и утверждает материалы о целесообразности применения новых и исключения из медицинской практики устаревших и малоэффективных ЛС. Фармакопейный комитет решает вопросы, связанные со стандартизацией ЛС: ●l составление статей Государственной Фармакопеи (ГФ) и дополнений к ней; ● утверждение нормативно-технической документации (НТД) на ЛС, не вошедшие в фармакопею, но применяемые в медицинской и ветеринарной практике; ●l утверждение методов приготовления и контроля качества ЛС; ●l рассмотрение стандартов на растительное сырье, химические реактивы; ● установление сроков годности, условий хранения, вида упаковки и др. Эти мероприятия осуществляют специализированные комиссии, которые работают в составе Фармакопейного комитета (химическая, фармацевтическая, фармакогностическая, по антибиотикам, эндокринным препаратам и др.). Государственная Фармакопея – это сборник стандартов и положений о качестве лекарственных средств, препаратов и лекарственного сырья, применяемого для изготовления лекарственных форм. Изложенные в ней стандарты и требования к качеству отдельных видов фармацевтической продукции обязательны в равной степени и для отдельных лиц (провизора, врача), и для всех организаций, которые изготовляют, хранят, контролируют и применяют ЛС. По ГФ осуществляют анализ ЛС в целях проверки их качества.

10. Стандарты надлежащих практик: GRP, GLP, GCP, GMP, GPP, GSP и т.д.

Многолетний отечественный и зарубежный опыт показал, что гарантировать качество ЛС можно лишь с помощью более строгого регламентирования всех этапов так называемого «жизненного цикла» ЛС: доклинических исследований, клинических испытаний, производства и реализации (оптовой и розничной). Современная международная концепция обеспечения качества ЛС заключается в разработке, утверждении и последующем регулярном контроле соблюдения правил, регламентирующих все этапы продвижения ЛС: ● доклинические исследования – правила надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice – GLP); ●клинические испытания – правила надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice – GCP); ● производство – правила надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice – GMP); ● оптовая реализация – правила надлежащей дистрибьюторской практики (Good Distribution Practice – GDP); ● реализация в аптеках – правила надлежащей аптечной практики (Good Pharmacy Practice – GPP).

На этапе доклинических испытаний, когда проводится изучение фармакологической активности, токсичности и других характеристик потенциальных ЛС на животных (биологических тест-системах), одной из основных задач является обеспечение объективности получаемых данных. Правила GLP определяют методологию, уровень организации и проведения доклинических исследований ЛС. Стандартизация организационных процессов и условий проведения лабораторных исследований позволяет компетентным государственным органам признавать результаты, полученные в раз личных странах. Использование стандартов GLP при доклинических испытаниях гарантирует безопасность последующих клинических испытаний, что в итоге способствует обеспечению качества ЛС в целом.

Основная цель клинических испытаний – установление эффективности и безопасности ЛС, выявление побочных эффектов, определение диапазона терапевтических доз и др. Стандарты планирования и проведения клинических испытаний нацелены на обеспечение точности и достоверности регистрируемых данных, а также на защиту прав субъекта испытания в соответствии с требованиями. Основополагающий принцип GCP – всестороннее и точное документирование всего процесса клинических испытаний, а также единообразие при выполнении определенных функций. Последнее достигается использованием стандартных письменных инструкций по проведению испытаний. Контроль соблюдения правил GCP является одним из необходимых направлений государственного регулирования эффективности и безопасности ЛС.

Правила GMP регламентируют следующие положения: ●организационную структуру предприятия; ● обязанности отдела контроля качества; ● квалификацию персонала; ●характеристики зданий и помещений, оборудования; ● особенности проведения контроля компонентов и укупорочных материалов ЛС; ● организацию технологического процесса; ●критерии оценки и использования маркировочных материалов; ● операции по упаковке и маркировке; ● сроки годности, хранения и отгрузки; ● регистрацию, лабораторный контроль (анализ физико-химических параметров, определение стабильности, хранение стандартных образцов, содержание лабораторных животных) и отчетность.

В развитие этих правил разрабатываются нормативные документы, регламентирующие требования к процессу производства конкретных видов фармацевтической продукции.

В правилах GMP особое значение придается валидации фармацевтического производства: это документированное подтверждение соответствия условий производства, оборудования, технологического процесса, качества промежуточных и готовых фармацевтических продуктов требованиям действующей нормативной документации. Внедрение правил GMP, носящих системный и профилактический характер, а также последующее инспектирование действующих предприятий государственными органами направлено на предотвращение дефектов, способных отрицательно повлиять на качество готовых ЛС в процессе их производства.

Правила GDP устанавливают специальные требования к персоналу, документации, помещениям и оборудованию, осуществлению поставок и порядку возвратов ЛС. В соответствии с правилами GDP дистрибьюторы имеют право закупать ЛС только у владельцев лицензий на оптовую реализацию, производство или импорт ЛС. Процесс хранения ЛС должен быть организован таким образом, чтобы их реализация осуществлялась в соответствии со сроками поступления, т. е. при наличии нескольких партий одного наименования первоначально должны реализовываться ЛС более раннего поступления.

Правила GPP рекомендованы для использования национальными и международными фармацевтическими организациями, государственными органами в качестве общепринятых стандартов надлежащей аптечной практики. Правила GPP базируются на концепции оказания фармацевтической помощи, предоставляемой фармацевтическими работниками.

К основным элементам GPP относятся следующие виды деятельности: ● пропаганда здорового образа жизни; ● лекарственное обеспечение и связанные с этим вопросы управления; ●содействие процессу проведения правильного и ответственного лекарственного самолечения; ●содействие процессу правильного прописывания и применения препаратов.

Для каждого из перечисленных элементов GPP должны быть разработаны и внедрены в практику национальные стандарты. Правилами GPP регламентируются условия хранения ЛС, включая требования к помещениям, организации рабочих мест, используемому оборудованию, а также процедура уничтожения ЛС с истекшим сроком годности. Особое внимание уделяется обеспечению качества ЛС, индивидуально изготовляемых в условиях аптек.

В настоящее время в мире происходят активные процессы гармонизации требований в области обеспечения качества ЛС как между странами, так и между целыми регионами. В рамках ВОЗ в настоящее время функционирует Система сертификации качества ЛС для международной торговли. В рамках этой Системы страной-экспортером выдается сертификат ЛС, который предоставляется уполномоченному регламентирующему органу страны-импортера. Сертификат содержит сведения о соответствии производства ЛС требованиям GMP, результатах проведения инспектирования предприятия-изготовителя и др.

Для участия в данной Системе необходимо, чтобы в стране действовали три основных условия: ●государственная регистрация ЛС; ●наличие законодательно утвержденных правил GMP; ●регулярное независимое инспектирование предприятий-производителей ЛС на соответствие требованиям GMP, проводимое под эгидой специального органа, уполномоченного национальным законодательством.

В настоящее время 141 страна признала разработанную ВОЗ Систему сертификации качества ЛС для международной торговли. Систематически проводятся международные конференции национальных уполномоченных органов в области регулирования ЛС.

11. Система контроля качества ЛС в РБ.

Контроль создания и использования ЛС осуществляет государство. При Минздраве Республики Беларусь для этого созданы два специальных комитета. Фармакологический комитет рассматривает и утверждает материалы о целесообразности применения новых и исключения из медицинской практики устаревших и малоэффективных ЛС. Фармакопейный комитет решает вопросы, связанные со стандартизацией ЛС: ●l составление статей Государственной Фармакопеи (ГФ) и дополнений к ней; ● утверждение нормативно-технической документации (НТД) на ЛС, не вошедшие в фармакопею, но применяемые в медицинской и ветеринарной практике; ●l утверждение методов приготовления и контроля качества ЛС; ●l рассмотрение стандартов на растительное сырье, химические реактивы; ● установление сроков годности, условий хранения, вида упаковки и др. Эти мероприятия осуществляют специализированные комиссии, которые работают в составе Фармакопейного комитета (химическая, фармацевтическая, фармакогностическая, по антибиотикам, эндокринным препаратам и др.). Государственная Фармакопея – это сборник стандартов и положений о качестве лекарственных средств, препаратов и лекарственного сырья, применяемого для изготовления лекарственных форм. Изложенные в ней стандарты и требования к качеству отдельных видов фармацевтической продукции обязательны в равной степени и для отдельных лиц (провизора, врача), и для всех организаций, которые изготовляют, хранят, контролируют и применяют ЛС. По ГФ осуществляют анализ ЛС в целях проверки их качества. Государственный контроль качества ЛС в Республике Беларусь проводится в соответствии с постановлением республиканского Минздрава № 37 от 24 июня 2002 г. «Об утверждении Инструкции о порядке проведения государственного контроля качества лекарственных средств в Республике Беларусь и Инструкции о порядке обращения с лекарственными средствами, забракованными испытательной лабораторией». Наряду с положениями о порядке государственного контроля качества ЛС, в нем рассматривается порядок представления и использования образцов ЛС для испытаний, сроки их проведения. Согласно этому нормативному документу, государственный контроль качества ЛС в Республике Беларусь включает следующие виды: ●государственную регистрацию и проведение клинических испытаний ЛС отечественного и зарубежного производства; ●предварительный контроль первых пяти серий впервые производимых республиканскими предприятиями зарегистрированных ЛС; ●последующий выборочный контроль ЛС, находящихся в обращении на территории республики, в порядке госнадзора; ●обязательный посерийный контроль ЛС, поступающих в обращение на территории республики; ●арбитражный контроль.

При осуществлении государственного контроля качества ЛС в Республике Беларусь используются нормативные документы: ●по контролю качества ЛС зарубежного производства, разрешенных для использования Минздравом; ●ФС и ВФС на ЛС отечественного производства, утвержденные Минздравом.

Контроль качества ЛС (за исключением медицинских, иммунобиологических, радиофармацевтических препаратов и дезинфицирующих средств) осуществляют Республиканская контрольно-аналитическая лаборатория республиканского унитарного предприятия «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» и другие аккредитованные испытательные лаборатории, перечень которых приводится в приложении к указанному выше постановлению. Эти лаборатории обеспечиваются соответствующими нормативными документами через «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

12. Проблема фальсификации ЛС.

Обеспечение качества ЛС является чрезвычайно сложной и социально значимой проблемой, которая в большинстве стран мира находится под непосредственным контролем государства. За прошедшие годы в странах СНГ резко возросло число участников фармацевтического рынка как в секторе производства ЛС, так и в секторе их реализации, причем производители ЛС имеют различную организационно-правовую форму и ведомственную принадлежность. Следует отметить, что в настоящее время значительно активизировалось продвижение на фармацевтический рынок стран СНГ препаратов, производимых компаниями Индии, Китая, стран Юго-Восточной Азии, Ближнего и Среднего Востока, что сопровождалось увеличением количества зарегистрированных ЛС из стран с недостаточно высоким уровнем развития фармацевтической промышленности. В последние годы контрольными органами стали выявляться в аптечной сети фальсифицированные ЛС как отечественного, так и зарубежного производства (особенно дорогостоящие). Отмечены случаи, когда вместо указанного на этикетке ЛС и его дозировки в упаковках обнаруживали другой препарат или другую дозировку. Чтобы не допустить поступления в сферу потребления ЛС неудовлетворительного качества, необходимо постоянно повышать эффективность системы контрольной службы.

Качество применяемых ЛС во многом определяется уровнем требований, включенных в государственный стандарт качества на этапе разработки и разрешения ЛС к медицинскому применению, а для зарубежных ЛС – на этапе регистрации в стране. Существующая в Республике Беларусь контрольно-разрешительная система способна обеспечить защиту населения от поступления некачественной фармацевтической продукции. В настоящее время уровень требований, предъявляемых Фармакопейным государственным комитетом к нормативной документации при ее экспертизе, соответствует международному. Наряду с усилением контроля качества ЛС, поступающих в аптечную сеть, важное значение приобретает работа по обеспечению качества ЛС на промышленных предприятиях в процессе их производства. Предполагается, что фармацевтические предприятия будут постепенно вводить предлагаемые ВОЗ «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (Good Manufacturing Practice – GMP), которые действуют в странах Европейского союза и США. Их соблюдение дает право стране присоединиться к Конвенции о взаимном признании инспекций в области производства ЛС.

Многолетний отечественный и зарубежный опыт показал, что гарантировать качество ЛС можно лишь с помощью более строгого регламентирования всех этапов так называемого «жизненного цикла» ЛС: доклинических исследований, клинических испытаний, производства и реализации (оптовой и розничной).

ПОСТАНОВЛЕНИЕМ СОВЕТА МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ от 13 августа 2001 г. № 1192 О КОНЦЕПЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ предложено в целях совершенствования системы независимого контроля за фармацевтической деятельностью и качеством лекарственных средств, в том числе для борьбы с фальсификацией лекарственных средств, необходимо создать государственную фармацевтическую инспекцию на бюджетной основе.

13. Нормативная документация, регламентирующая качество ЛС. ГФ РБ, фармакопейные статьи.

●Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 14 августа 2000 г. № 35 "О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках"

●Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 1 марта 2010 г. №20 "Об утверждении инструкции о порядке проверки качества зарегистрированных в Республике Беларусь лекарственных средств до поступления в реализацию, а также лекарственных средств, находящихся в обращении на территории Республики Беларусь, внесении изменений и дополнений в Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 15 января 2007 г. №6 и признании утратившими силу Постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 24 июня 2002 г. №37 и пункта 14 Постановления Министерства здравоохранения Республики Беларась от 22 декабря 2006 г. №117"

● Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь 19 мая 1998 г. № 149 "Об утверждении инструкции по организации хранения на аптечных складах, в аптечных учреждениях и предприятиях лекарственных средств и изделий медицинского назначения"

●Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь 16 июля 1999 г. № 226 "О внесении дополнений и изменений в Приказ Министерства здравоохранения №149 от 19 мая 1998 г. «Об утверждении инструкции по организации хранения на аптечных складах, в аптечных учреждениях и предприятиях лекарственных средств и изделий медицинского назначения"

●Постановление Совета Министров Республики Беларусь 22 декабря 2009 г. № 1677 "О порядке государственного контроля за качеством лекарственных средств, об увтерждении положения о порядке хранения, транспортировки, изъятия из обращения, возврата производителю или поставщику, уничтожения лекарственных средств, дополнении, изменении и признании утратившими силу некоторых постановлений Совета Министров Республики Беларусь"

Фармакопея – это сборник стандартов и положений о качестве лекарственных средств, препаратов и лекарственного сырья, применяемого для изготовления лекарственных форм. Изложенные в ней стандарты и требования к качеству отдельных видов фармацевтической продукции обязательны в равной степени и для отдельных лиц (провизора, врача), и для всех организаций, которые изготовляют, хранят, контролируют и применяют ЛС. По ГФ осуществляют анализ ЛС в целях проверки их качества. Статьи ГФ очень краткие и не содержат теоретических обоснований, так как предполагается, что фармакопеей пользуются специалисты соответствующей квалификации. Поэтому она не является учебным пособием, однако в качестве справочника постоянно используется в учебном процессе.

Существуют: ●временные фармакопейные статьи (ВФС), которые действуют в течение 3 лет; ●фармакопейные статьи (ФС), которые действуют в течение 5 лет. Временные фармакопейные статьи пересматриваются по окончании срока действия, в них вносятся различные уточнения, они

перерабатываются в соответствующие ФС после принятия Фармакопейным комитетом решения о включении данных ЛС в ГФ.

Создана Международная фармакопея (МФ) – сборник рекомендуемых стандартов к качеству ЛС. В отличие от национальных фармакопей, она не имеет законодательного характера для отдельных стран, но служит основой для разработки национальных стандартов качества.

14. Международная фармакопея ВОЗ, региональные (Европейская) и национальные фармакопеи (Британская, США, РФ, Украины и др.)

Сотрудничество между странами в области здравоохранения и производства ЛС, их экспорта и импорта вызвало необходимость разработки общих унифицированных требований при оценке качества ЛС и, следовательно, унифицированных методов их анализа. С этой же целью была создана Международная фармакопея (МФ) – сборник рекомендуемых стандартов к качеству ЛС. В отличие от национальных фармакопей, она не имеет законодательного характера для отдельных стран, но служит основой для разработки национальных стандартов качества ЛС. Структура и содержание ФС МФ во многом напоминает ГФ. Выпуск МФ осуществляет ВОЗ, которая предполагает в дальнейшем продолжать ее издание. МФ используют в качестве общегосударственных стандартов страны, не имеющие национальных фармакопей и импортирующие ЛС.

Европейская фармакопея (ЕФ) — руководящий документ, используемый в большинстве стран Европы при производстве фармацевтических продуктов в странах Европейского сообщества (ЕС). Фармакопея, включающая описания действующих и вспомогательных веществ, а также методов анализа фармацевтических продуктов. Вместе с ранее опубликованной Международной фармакопеей она дополняет перечень фармакопей мира, наиболее значимые среди которых — это Фармакопея США, Британская фармакопея, Японская фармакопея, Государственная фармакопея Российской Федерации и некоторые другие.

В период между изданиями ГФ РФ качество новых субстанций и препаратов регламентировалось с помощью фармакопейной статьи предприятия [ФСП], фармакопейной статьи[ФС] и общей фармакопейной статьи[ОФС].[4]. На подготовку ГФ XII оказало влияние участие Российской Федерации в работе Комиссии Европейской фармакопеи. ГФ РФ XII будет состоять из пяти частей. Финансирование за счет общества, то есть средств от реализации.

Первая часть ГФ РФ XII издания опубликована в 2008 г., а введена в действие с 2009 г. Каждое аптечное учреждение и предприятие оптовой торговли обязано иметь ГФ РФ XII как сборник основных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств, применяемых в фармакопейном анализе и производстве. Первая часть ГФ РФ XII содержит 45 ОФС и 77 ФС на фармацевтические субстанции, в том числе входящие в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Статьи описывают характеристики и/или свойства различных лекарственных форм, методы исследования характеристик качества ЛС, ФС определяют требования к качеству лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. В настоящее время проводится работа по выпуску второй части ГФ РФ XII

USP(США) - это одна из самых крупных и наиболее технически оснащённых фармакопей в мире. USP устанавливает стандарты качества лекарственных средств, применяемых в здравоохранении и ветеринарии, разрабатывает и предлагает стандарты и тесты идентификации, методы аналитического контроля чистоты и стабильности для более чем 3700 лекарств, пищевых добавок, витаминов и минералов. Разрабатывая перечисленные стандарты, USP тесно сотрудничает с FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США), фармацевтической индустрией, организаторами здравоохранения и врачами. USP подготовлен национальный формуляр лекарственных средств, а стандарты фармакопеи признаны правительствами более чем 35 стран. Данных стандартов придерживаются и производители фармацевтической продукции других государств, чтобы иметь возможность поставлять производимые ими лекарственные средства в США. Стандартные образцы USP (USP стандарты) – это сверхчистые образцы лекарственных субстанций, эксципиентов, примесей, продуктов разложения, пищевых добавок, фармакопейных реагентов и калибраторов. Они специально предназначены для использования при проведении официальных USP-NF тестов и анализов. USP также предоставляет Стандартные образцы, указанные в FCC, а также чистые субстанции – высококачественные химические образцы – для услуг аналитических, клинических, фармацевтических и научно-исследовательских лабораторий. Стандартные образцы USP применяются более чем в 130 странах мира.

Согласно Медицинскому акту 1858 г., утвердившему образование в Великобритании Главного медицинского совета, Совет является ответственным как за медицинское образование и регистрацию врачей, так и за издание «книги, содержащей список лекарственных веществ и соединений и способ их приготовления вместе с истинными весами и измерениями для приготовления и смешения, и содержащую другие материи и вещи, имеющие, по мнению Совета, к ним отношение. Эта книга должна называться Британская фармакопея». В течение 2009. было опубликовано новое издание Британской фармакопеи в 4-ёх томах. Некоторые общие положения, определяющие статус Британской фармакопеи, изложены в «Общих замечаниях» к фармакопее. В частности, требования в отношении чистоты и содержания, указанные в фармакопейных статьях, применимы к объектам, предназначенным для медицинского использования, но не обязательно к объектам, которые могут продаваться под тем же названием для других целей. Тем самым подчеркивается специфичность и особенность фармакопейных требований в отличие от других стандартов.

Все положения, содержащиеся в фармакопейных статьях, за исключением химической формулы и раздела «Растворимость», составляют стандарты для официальных лекарственных веществ.

Фармакопейные требования не предусматривают испытаний на все возможные примеси. Поэтому не следует считать, что, например, необычная примесь допускается фармакопеей. Отсутствие такой примеси вытекает из логического рассмотрения требований. Там же отмечается, что испытания на чистоту предназначаются для наиболее важных примесей, из которых для допускаемых примесей устанавливают пределы содержания. В случае недопустимых примесей в Фармакопее указаны методы, подтверждающие отсутствие нежелательных примесей.

В Британской фармакопее не приводятся детали процесса получения химического вещества. Указание, что вещество может быть приготовлено определенным способом, означает, что это один из возможных методов и не предполагает исключение остальных методов. Какой бы способ производства ни использовался, получающееся вещество должно соответствовать требованиям фармакопеи.

Количественные определения и другие испытания, описанные в фармакопее, являются официальными методами, от которых зависят стандарты Фармакопеи. Аналитик может, однако, применять другие методы, включая микроанализ, для любых количественных определений и испытаний, если он уверен, что метод, который он использует, обеспечит результат одинаковой точности, что и фармакопейный метод. В случае сомнения или обсуждения фармакопейные методы являются единственными имеющими силу.

Отбор лекарственных веществ для включения в Британскую фармакопею, как обычно, делается на основании фармакологических и клинических показаний.

15, 16, 17. Стабильность и сроки годности лекарственных средств. Терминология: стабильность, срок годности лекарственных средств, дата переконтроля и период переконтроля субстанций для фармацевтического использования.

Критерием стабильности служит сохранение качества ЛС. Снижение колич-го содержания фармакологически активного в-ва в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложения ЛС. Уменьшение кол-ного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических св-тв ЛС. Под сроком годности ЛС понимают период вр., в течение кот. они должны полностью сохранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню кач-ых и кол-ных характеристик соответствовать треб. ГФ или ФС, в соответствии с кот. были выпущены и хранились в условиях, предусмотренных указанными статьями. По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без переконтроля качества и соответствующего изменения установленного срока годности. Из физических факторов наибольшее влияние на стабильность лекарств оказывают свет ,влажность, углекислый газ, кислород и примеси. Особенно велика роль температурного режима. С повышением температуры резко возрастает скорость хим. реакций. Даже если принять температурный коэффициент равным 2, то скорость реакции при нагревании реагирующих веществ от 20 до 100°С возрастет в 256 раз. Снижение температуры оказывает различное воздействие на ЛС. Свет. Воздействие света ускоряет разложение. Сухие кристаллические в-ва более устойчивы к свету, чем р-ры. Гигроскопичные в-ва после растворения в кристаллизационной воде повышают светочувствительность. Возд. света усиливается в присутствии катализаторов, кот. активизируют хим. процессы. При хранении на свету некоторых ЛС, особенно относящихся к фенолам, аминам, сульфаниламидам, происходит изменение окраски, формы кристаллов. Др. на свету сохраняются лучше, чем в темноте. ЛС, содержащие соли железа стабильны и повышают устойчивость к свету других ЛС. Влажность воздуха — снижает стабильность ЛС. Пониженная влажность воздуха, повышенная температура уменьшают содерж. кристаллизационной воды в ЛС. Это приводит к росту концентрации ЛС, а также к изменениям физ. св-в (формы кристаллов, растворимости). Повышенная влажность воздуха влияет на физ. св-ва гигроскопичных ЛС. В результате могут измениться внешний вид, окраска, концентрация. Вследствие этих процессов образуются продукты разложения и снижается фарм. активность. Основным фактором, вызывающим окисление, является кислород, содерж. в воздухе. Процесс окисления заметно активизируется при повышенной температуре и влажности, ультрафиолетовом облучении. Система мер, направленных на предохранение ЛС от окисления, сводится прежде всего к уменьшению влияния атмосферного кислорода или максимальному удалению примесей, катализирующих процесс окисления. Защиты от воздействия света требуют нитраты, нитриты, кислородсодержащие производные галогенов, нитро- и нитрозосоединения, фенолы, амиды и аминососдинения, производные фенотиазина, кортикостероиды, витамины, антибиотики, эфирные и жирные масла, а также галеновые и органопрепараты. Под возд. света эти ЛС окисляются с образ. разл-х в-в, отличающихся по фарм. активности. Защиты от воздействия влаги требуют гигроскопичные и гидролизующиеся, легко окисляющиеся ЛС, например соли азотной, азотистой, фосфорной и галогеноводородной кислот, калия ацетат, ряд алкалоидов, гликозидов, ферментов, антиб-ков, сухие органопрепараты. Следует предохранять от возд. влаги также ЛС, очень легко рас-мые в воде, и те, влагосодержание кот. регламентировано определенными пределами ГФ (ФС, ФСП). Защита от возд. атмосферных паров воды достигается при хранении в сухом прохладном месте, в плотно укупоренной таре из влагонепроницаемых материалов (стекла, металла, алюминиевой фольги). ЛС с выраженными гигроскопичными св-ми (кальция хлорид, калия хлорид.) следует хранить в стеклянной таре, укупор. герметично и с залитой парафином пробкой. Ряд ЛС может улетучиваться при хранении (йод, йодоформ, камфора, бромкамфора, ментол, тимол, хлоралгидрат, метил салицилат). Их следует хран. в прохл. месте в герметически укупор. и непроницаемой для улетучивающихся в-в таре.